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Cytomegalovirus (CMV)

Noto anche come: Test CMV DNA PCR; Anticorpi anti CMV IgG e IgM; Anticorpi test di avidità delle IgG anti CMV
Nome ufficiale: Anticorpi anti Cytomegalovirus (IgG e IgM); PCR CMV DNA; Coltura CMV
Ultima Revisione: 31.10.2019
Ultima Modifica: 05.10.2020

Revisore:

Paola Pauri, medico, specialista in Igiene e Medicina Preventiva e in Microbiologia

In Sintesi

Perché?

Per la diagnosi di un'infezione da Cytomegalovirus (CMV) in corso, pregressa o riattivata, oppure nel caso in cui risulti importante conoscere lo stato immunitario del paziente nei confronti di CMV, ad esempio in gravidanza, prima di un trapianto d'organo (nel donatore e nel ricevente) o in pazienti a rischio di gravi infezioni (HIV positivi, trapiantati, pazienti immunodepressi, ecc).

Quando?

  • Nelle donne in gravidanza
  • In persone immuno-compromesse
  • In persone con sintomi che suggeriscano la presenza di un'infezione da CMV (febbre, mal di gola, astenia, linfonodi ingrossati); oppure sindrome mononucleosica oppure innalzamento delle transaminasi
  • Nei neonati che presentino alla nascita manifestazioni cutanee, ittero o anemia, epatosplenomegalia, microcefalia, convulsioni, ecc.
  • In bambini con convulsioni o problemi di sviluppo riconducibili ad un’infezione da CMV (sordità, disturbi visivi, ritardo mentale, ecc)
  • Nel donatore di organi e al ricevente
  • Nei donatori di sangue

Il campione

Il campione richiesto dipende dal tipo di esame: per la misura degli anticorpi anti-CMV viene prelevato un campione di sangue venoso; per rilevare la presenza del virus, in pazienti sintomatici e nei neonati, può essere utilizzato un campione di sangue, urina, saliva, liquido amniotico, liquido cefalorachidiano, altri liquidi e tessuti corporei. Alcuni campioni, come il liquido amniotico, il liquido cefalorachidiano o il materiale bioptico tissutale (biopsia), potrebbero richiedere una procedura particolare per la raccolta.

La preparazione

Nessuna, per gli esami eseguiti su un campione di sangue. Nel caso in cui sia richiesto un altro tipo di campione, l’operatore sanitario fornirà le appropriate istruzioni per la preparazione all’esame.

L'Esame

Il Cytomegalovirus (CMV) è un virus comune, che causa infezioni generalmente asintomatiche o malattia lieve. In gravidanza, l’infezione può essere trasmessa al feto. E’ importante segnalare che il CMV è la più importante causa di sordità neurosensoriale non genetica nell’infanzia ed è secondo alla sindrome di Down come causa di ritardo mentale.  Nei soggetti immunocompromessi si possono avere patologie gravi.

Il test CMV ricerca gli anticorpi specifici presenti nel sangue e prodotti dall’organismo in risposta all'infezione, oppure direttamente il CMV DNA in vari campioni e liquidi biologici.

Il Cytomegalovirus (CMV) è un virus che appartiene alla famiglia Herpesviridae e, come tutti gli altri membri, è in grado di stabilire latenza all’interno dell’organismo per tutta la vita, e quindi riattivarsi in caso di indebolimento del sistema immunitario (chemioterapia per un tumore, infezione da HIV, riceventi trapianto d’organo o di midollo, ecc). Il virus stabilisce latenza a livello di alcune cellule del sangue (linfociti T, linfociti B), delle cellule tubulari renali, delle ghiandole salivari e delle cellule epatiche. L’infezione da CMV può essere il risultato di un’infezione primaria o non primaria (riattivazione endogena con lo stesso ceppo della prima infezione o reinfezione con un ceppo diverso).

L’uomo è l’unico serbatoio di infezione, la trasmissione avviene da persona a persona tramite i fluidi corporei, quali sangue, saliva, urina, liquido seminale, secrezione vaginale e latte materno oppure attraverso il contatto con oggetti contaminati. L’infezione quindi si trasmette facilmente nell’ambiente domestico e nelle comunità scolastiche. Il contagio può avvenire per contatto da persona a persona, prevalentemente tramite l’inalazione o l’ingestione di goccioline di saliva o di muco, più raramente mediante il contatto con l’urina. Infine, il CMV può essere trasmesso attraverso trasfusioni di sangue o emoderivati, con trapianti di midollo o di organi e dalla madre al figlio durante la gravidanza (infezione prenatale) o durante il parto (infezione perinatale) o con l’allattamento (infezione postnatale).

Il CMV è diffuso in tutto il mondo e in tutti gli strati sociali della popolazione, particolarmente nei paesi in via di sviluppo e nelle aree caratterizzate da scarse risorse socioeconomiche. Si parla di prevalenza dell'infezione per indicare la percentuale di individui che possiedono anticorpi e che quindi sono stati infettati. Tale valore è del 90-100% in Africa, Sud America e Asia, del 40-60% in America del Nord, del 50% circa in Gran Bretagna, del 70-80% circa in Italia e negli altri Paesi europei. Le persone che per lavoro (operatori in scuole materne e nidi) o legami familiari sono a stretto contatto con i bambini, soprattutto se di età inferiore ai tre anni, sono a maggior rischio di infezione e mostrano un tasso di sieroconversione annuale del 10-20%. Si stima, infatti, che nel 10-40% dei casi i bambini piccoli eliminano il virus con le urine e con la saliva.

La maggioranza delle persone contrae l’infezione durante l’infanzia o in giovane età. Gli individui con sintomatologia lieve possono presentare segni e sintomi aspecifici, come mal di gola, febbre, stanchezza e linfonodi ingrossati. Negli adulti, l'infezione da CMV può talvolta causare sintomi simili alla mononucleosi (mono), come estrema stanchezza, febbre, brividi, dolori muscolari e/o mal di testa e innalzamento delle transaminasi, che di solito si risolvono in poche settimane.

Il CMV può causare considerevoli problemi di salute in diverse situazioni:

  • Una donna infettata per la prima volta (infezione primaria) durante la gravidanza può trasmettere l'infezione al feto attraverso la placenta. La prevalenza dei neonati infetti in USA è 0,5-2,2% dei nati vivi, in Italia è molto più bassa (0,15-0,5%) in quanto la prevalenza degli anticorpi è elevata e quindi le infezioni primarie in età adulta sono più rare. L’infezione può causare gravi problemi fisici e di sviluppo nel bambino. Il rischio di trasmissione al feto per infezione primaria materna è del 32% in totale: 30%-40% nel primo e secondo trimestre e 40%-70% nel terzo trimestre. Il rischio di trasmissione a seguito di un'infezione secondaria è invece molto più basso (1-2%). Nelle infezioni primarie del primo trimestre l’infezione può anche causare aborto spontaneo e morte fetale. L’85-90% dei neonati infettati è asintomatico, il 10-15% presenta alla nascita sintomi da malattia citomegalica, che possono essere transitori (epatosplenomegalia, polmonite, ittero, convulsioni) o permanenti (microcefalia, ventricolomegalia, corioretinite, sordità neurosensoriale, deficit visivi, ritardo mentale, ritardo psicomotorio, ecc). Un ulteriore 8-15% dei neonati infetti ma apparentemente sani presenterà sequele tardive, nella maggior parte dei casi un difetto uditivo neurosensoriale più o meno grave. La comparsa di disabilità permanenti è più probabile nei bambini che mostrano i sintomi già alla nascita. Il CMV può essere trasmesso dalla madre al neonato anche durante il parto (infezione perinatale) oppure attraverso l’allattamento (infezione postnatale). In genere, la trasmissione perinatale e postnatale del CMV non è associata alla comparsa di un’infezione di tipo sintomatico o di sequele neurologiche, se non in rare eccezioni, come ad esempio nei bambini prematuri o con basso peso alla nascita.
  • Il CMV può causare gravi malattie nelle persone immunodepresse, come coloro che sono affetti da HIV/AIDS, coloro che hanno ricevuto un trapianto di organi solidi o di midollo, nei pazienti con tumore sottoposti a chemioterapia. Questi individui possono manifestare sintomi più gravi, l’infezione da CMV può essere più duratura e il CMV può riattivarsi con maggiore frequenza, causando infezione in varie sedi:
    • Occhi, causando infiammazione della retina (retinite), che può portare a cecità
    • Apparato digerente, causando diarrea ematica e dolore addominale
    • Polmoni, causando polmonite con tosse non produttiva e difficoltà respiratorie
    • Encefalo, causando encefalite
    • Fegato e milza (epatosplenomegalia, epatite)
    • Pancreas (causando pancreatiti)
    • Cuore (causando miocarditi)

Inoltre, un’infezione da CMV può causare il rigetto di un trapianto e deprimere ulteriormente il sistema immunitario, favorendo il verificarsi d'infezioni secondarie come le infezioni fungine.

Come e Perchè

Quali informazioni è possibile ottenere?

Il test di routine per la ricerca degli anticorpi anti-CMV in gravidanza non viene raccomandato dalla maggior parte delle autorità sanitarie pubbliche. L’esame del Cytomegalovirus (CMV) non viene effettuato a scopo di screening sulla popolazione generale. Può essere utilizzato per la diagnosi di un'infezione da CMV attiva, riattivata o pregressa in alcuni casi selezionati, come:

  • Donne in gravidanza
  • Persone immuno-compromesse con segni e sintomi caratteristici
  • Donatori di organi e persone candidate ad un trapianto d’organo o di midollo osseo
  • Neonati con determinate anomalie dalla nascita (congenite)

In base allo scopo del test, devono essere utilizzati metodi diversi d’analisi:

Test anticorpali (sierologia)

Questo tipo di esame rileva nel sangue gli anticorpi che vengono prodotti in risposta all'infezione da CMV e può essere utilizzato per diagnosticare un'infezione. Possono essere ricercate e misurate due classi di anticorpi anti-CMV:

  • Anticorpi IgM: sono prodotti per primi dall'organismo in risposta all'infezione da CMV. Possono essere rilevati nel sangue entro una settimana o due dall’esposizione. I livelli di IgM (titolo) aumentano per un breve periodo di tempo, quindi diminuiscono e si negativizzano dopo alcuni mesi. I livelli degli anticorpi IgM possono talvolta diventare nuovamente positivi quando il CMV latente si riattiva (infezione riattivata)
  • Anticorpi IgG: vengono prodotti entro due settimane dall'infezione. I livelli di IgG aumentano durante l'infezione attiva, si stabilizzano alla risoluzione dell’infezione, poi si riducono ma permangono nel sangue del soggetto per tutto il resto della vita, e sono coinvolti nella protezione dell’organismo da un'ulteriore infezione primaria (immunità)
  • Test di avidità delle IgG anti CMV: si tratta di un test disponibile da alcuni anni, che si basa sull’osservazione che durante i primi mesi dal contagio l’organismo produce IgG specifiche a bassa avidità per l’antigene (debole legame fra anticorpo e antigene), mentre gradualmente (entro 2-4 mesi) il processo di maturazione della risposta anticorpale porta alla produzione di IgG con avidità sempre maggiore

Per l’interpretazione dei risultati dell’esame, viene verificata l'assenza o la presenza di anticorpi IgG e IgM nello stesso campione, associata al valore percentuale del test di avidità delle IgG.

Le Linee Guida italiane sulla gravidanza fisiologica 2011 prevedono l’offerta del test in gravidanza solo in caso di manifestazioni cliniche, in lavoratrici sieronegative che hanno bambini in custodia, in gestanti con un bambino che frequenta il nido, in gestanti con segni ecografici indicativi di infezione congenita. Ciò in quanto: non esiste un marcatore di avvenuta infezione con danno fetale, non è disponibile una terapia antivirale praticabile in gravidanza, non ci sono indicazioni univoche sull'interruzione di gravidanza ed i dati degli studi osservazionali sulla profilassi o terapia con gammaglobuline anti-CMV specifiche non sono stati confermati da studi clinici controllati randomizzati. La raccomandazione della Linea Guida attribuisce valore all’alta sieroprevalenza dell’infezione nella popolazione italiana, alla ridotta gravità delle sequele neonatali conseguenti ad un’infezione materna secondaria, all’assenza di trattamenti prenatali di provata efficacia e sicurezza per la prevenzione della trasmissione verticale o per la riduzione delle conseguenze di una infezione congenita. Esiste però di fatto un approccio disomogeneo nelle diverse realtà regionali. Il test comunque non rientra fra quelli in esenzione in gravidanza (Dlgs 10/9/98). La letteratura internazionale è concorde nel ritenere che la gravida deve essere comunque ampiamente informata per scegliere consapevolmente se effettuare o no il test, allo scopo di evitare problemi medico-legali per mancanza di consenso informato.

La presenza di anticorpi IgG (con IgM negative) indica che la gravida ha avuto un’infezione primaria in passato e quindi il test non va ripetuto, in quanto è possibile solo una riattivazione o una reinfezione che comportano un rischio non superiore a quello insito nello stato gravidico di per sé (circa 3%).

L’assenza di anticorpi (sia IgG che IgM) indica che la gravida è a rischio di acquisire una infezione primaria. Il primo test va effettuato entro la 10° settimana (meglio se in epoca pre-concezionale) e la donna dovrà essere informata di tutti i comportamenti da evitare (si veda la sezione Prevenzione). La gravida sieronegativa dovrà comunque essere seguita mensilmente per tutta la gravidanza, fino alla 20° settimana con ultimo controllo a 35-37 settimane. Se compaiono sintomi sospetti di infezione dovrà essere immediatamente eseguito il test.

La presenza di IgM, associate o meno a IgG, indica infezione primaria recente o in atto. Tuttavia, poiché le IgM possono persistere per mesi e sono presenti anche nelle infezioni riattivate, per valutare il rischio di infezione fetale è necessario capire se l’infezione è stata acquisita prima o dopo il momento del concepimento. Deve essere quindi effettuato un secondo test di conferma della positività IgM (con lo stesso metodo e con metodo diverso) ed il test di avidità delle IgG. Il test di avidità delle IgG è al momento il test più affidabile per identificare un'infezione primaria da CMV in gravidanza. Il test eseguito prima della 16-18° settimana di gravidanza identifica le donne che hanno un'infezione primaria nel 100% dei casi, perché persiste per 18-20 settimane. Dopo la 20° settimana la sensibilità si riduce al 62.5%. Un valore elevato di avidità fra la 12° e 16° settimana è un buon indicatore di infezione avvenuta prima della gravidanza. Nel caso in cui si possa stabilire che l’infezione è avvenuta in epoca preconcezionale, il rischio è considerato trascurabile o assente, nel caso di in cui si possa stabilire che l’infezione è avvenuta in epoca periconcezionale (cioè entro le 4 settimane dall’ultima mestruazione), la donna viene indirizzata alla diagnosi prenatale, così come nel caso di sieroconversione in gravidanza. La diagnosi prenatale consiste nell’ecografia di II livello ed eventuale amniocentesi dopo la 16° settimana per la ricerca di CMV DNA.

Rilevamento diretto del CMV

Per la diagnosi di infezione fetale durante la gravidanza e di infezioni congenite nei neonati e per rilevare e/o confermare la presenza di infezioni attive in pazienti immunodepressi, vengono utilizzati i metodi molecolari, come la reazione a catena della polimerasi (PCR) per la rilevazione di materiale genetico (DNA) del CMV, sia in modo qualititativo (test qualitativo) che in modo quantitativo (test quantitativo, noto anche come carica virale). I metodi molecolari sono più sensibili rispetto a quelli colturali ed i risultati, sia positivi che negativi, sono disponibili in ​​un breve periodo di tempo.

Il monitoraggio della quantità di virus presente (carica virale) consente di valutare la risposta del paziente alla terapia antivirale.

Le colture virali non sono utilizzate abitualmente ma talvolta possono essere richieste per rilevare il CMV.

Il momento in cui viene effettuata l’amniocentesi per la rilevazione di CMV DNA è importante: dovrebbe essere effettuata dopo la 20-21 settimana di gestazione e almeno 6-8 settimane dopo che è stata documentata l’infezione primaria materna. Tali tempi sono dovuti al fatto che occorrono al virus 6-8 settimane per infettare la placenta, arrivare al sangue fetale e agli organi bersaglio (rene), e al fatto che l’escrezione urinaria diventa rilevabile dopo la 20 settimana di gestazione. In epoche troppo precoci si possono avere falsi negativi dovuti alla scarsa diuresi. Nelle infezioni fetali sintomatiche si osserva generalmente una carica virale alta rispetto a quelle asintomatiche, ma esiste una sovrapposizione fra i valori. Se la ricerca del CMV DNA è negativa l’infezione fetale è improbabile. L’infezione congenita può essere diagnosticata identificando il CMV DNA mediante PCR (Polymerase chain reaction) nelle urine, nella saliva o in altri liquidi corporei prelevati entro le prime 2-3 settimane di vita. Una positività rilevata dopo 3 settimane di vita può indicare infezione perinatale. La valutazione della carica virale su sangue o urina del neonato può essere utile per la prognosi ed il monitoraggio in caso di eventuale terapia. Non ci sono controindicazioni all’allattamento al seno.

Domande Frequenti

E’ possibile sapere se il Cytomegalovirus (CMV) si è riattivato?

Nelle persone sane la riattivazione può essere del tutto asintomatica o essere associata a sintomi lievi, e quindi è spesso misconosciuta. Nelle persone immuno-compromesse, che tuttavia vengono periodicamente controllate, potrebbero manifestarsi sintomi più gravi a carico di polmoni, apparato digerente o occhi. In questi casi sarà lo specialista ad indicare i campioni da sottoporre alla ricerca diretta del CMV DNA. Nelle riattivazioni sono presenti IgG a valore elevato, le IgM possono talvolta sono presenti e l’avidità delle IgG è alta.

Fonti

Fonti utilizzate nella revisione corrente

(June 6, 2018) Cytomegalovirus (CMV) and Congenital CMV Infection—Interpretation of Laboratory Tests. Centers for Disease Control and Prevention.Available online at https://www.cdc.gov/cmv/clinical/lab-tests.html.Accessed on 10/30/18.

Cytomegalovirus (CMV). Medscape.Available online at https://emedicine.medscape.com/article/215702-overview.Accessed on 10/30/18.

CMV Transmission. National CMV Foundation.Available online at https://www.nationalcmv.org/overview/cmv-transmission.Accessed on 11/1/18.

(June 1, 2017) The Danger of Spreading CMV: How We Can Protect Our Children. ChildCare Aware of America.Available online at http://usa.childcareaware.org/2017/06/the-danger-of-spreading-cmv-how-we-we-can-protect-our-children/.Accessed on 11/1/18.

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Cytomegalovirus (CMV) Antibodies, IgM and IgG, Serum. Mayo Clinic Laboratories.Available online at https://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/62067.Accessed on 11/3/18.

TORCH Screen. MedlinePlus.Available online at https://medlineplus.gov/ency/article/003350.htm.Accessed on 11/4/18.

CMV Symptoms, Signs, and Presentation. National CMV Foundation.Available online at https://www.nationalcmv.org/overview/cmv-symptoms.Accessed on 11/4/18.

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