Noto anche come
c-erbB-2
HER2
Her2/neu
ERBB2
Recettore c-erbB-2 della tirosin chinasi 2
Nome ufficiale
Recettore umano per il fattore di crescita epiteliale
Ultima Revisione:
Ultima Modifica: 26.01.2022.
In Sintesi
Perché Fare il Test?

Per determinare la positività o la negatività delle cellule tumorali per una mutazione del recettore HER2 (ERBB2), allo scopo di ottenere informazioni utili nelle scelte terapeutiche e nelle valutazioni prognostiche; talvolta, per monitorare la comparsa di eventuali recidive.

Quando Fare il Test?

In seguito alla diagnosi di cancro metastatico della mammella o dopo la ricaduta e diffusione (metastasi) di un tumore alla mammella precedentemente trattato. Talvolta, dopo la diagnosi di alcuni tipi di tumore all'esofago o allo stomaco considerati inoperabili, in stadio avanzato, ricorrenti o metastatici.

Che Tipo di Campione Viene Richiesto?

Un campione di tessuto tumorale ottenuto tramite ago aspirazione, agobiopsia o biopsia chirurgica (rimozione del tumore).

Il Test Richiede una Preparazione?

Prima dell'esecuzione della biopsia verranno fornite dal personale sanitario tutte le informazioni necessarie.

L'Esame

La sigla HER2 si riferisce al recettore 2 per il fattore di crescita epiteliale (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), noto anche come ERBB2. In alcuni tipi di tumori, in particolare nel tumore alla mammella o nel cancro allo stomaco o all'esofago (gastroesofageo), le cellule tumorali presentano più di due copie del gene che codifica per questa proteina, con la conseguente iperproduzione della stessa. I tumori caratterizzati dall'iperespressione di HER2 sono noti come HER2-positivi e possono essere più aggressivi e rispondere alle terapie in maniera differente rispetto ai tumori HER2-negativi. Il test per HER2 eseguito su un campione di tessuto tumorale identifica i tumori come HER2-positivi o negativi.

Nelle cellule normali, il gene HER2 codifica per una proteina responsabile della promozione della crescita cellulare. La presenza di una mutazione nel gene HER2 in grado di generare un numero eccessivo di copie del gene all'interno delle cellule (fenomeno noto come "amplificazione") determina la produzione eccessiva della proteina HER2, con conseguente amplificazione del segnale di crescita cellulare. Il gene HER2 è pertanto chiamato oncogene, ossia gene in grado di provocare la crescita incontrollata delle cellule tumorali. L'amplificazione o l'iperespressione del gene HER2 è stata rilevata in circa un quinto dei tumori alla mammella e in altri tipi di cancro come quello gastroesofageo.

In accordo con l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) ed il College of American Pathologist (CAP), i soggetti affetti da tumori alla mammella infiltranti o ricorrenti dovrebbero essere sottoposti al test. Per tumori alla mammella infiltranti si intendono i tumori che si sono diffusi dai dotti o i lobuli verso altre parti della mammella o verso gli organi e i tessuti circostanti. Allo stesso modo, ASCO e CAP raccomandano che le persone affette da alcuni tipi di tumori gastroesofagei (inoperabili, in stadio avanzato, ricorrenti o metastatici) vengano sottoposte al test per, eventualmente, beneficiare della terapia mirata (targeted therapy) contro HER2.

Per l'esecuzione del test, e quindi per determinare se il tumore sia HER2-positivo o negativo, viene richiesto un campione di tessuto tumorale. Sono disponibili due metodiche standard per eseguire il test:

  • Immunoistochimica (ICH): misura la quantità di proteina HER2 presente; è la metodica più comunemente utilizzata per evidenziare l'eventuale iperespressione della proteina codificata da HER2
  • Ibridazione fluorescente in situ (FISH): consente di determinare il numero di copie del gene HER2 presenti nelle cellule tumorali; è la tecnica di riferimento per la determinazione dell'amplificazione del gene HER2

Entrambi i metodi sono raccomandati e, secondo ASCO e CAP, dovrebbero essere eseguiti entrambi qualora l'esecuzione di uno solo dei due test non sia in grado di fornire risultati dirimenti. Nel caso dei tumori gastroesofagei, l'immunoistochimica viene eseguita per prima, mentre la FISH viene eseguita solo nel caso in cui la prima fornisca risultati dubbi.

Test alternativi ma meno comunemente utilizzati includono l'ibridazione in situ (ISH) e l'ibridazione cromogenica in situ (CISH), che rilevano la presenza o assenza di amplificazione genica.

Gli intervalli di riferimento dipendono da molteplici fattori, quali l’età e il sesso del paziente, la popolazione di riferimento e il metodo utilizzato per l’esecuzione dell’esame. Il risultato numerico di un test può pertanto avere significati diversi in laboratori differenti.

Per queste ragioni, nel presente sito web non vengono riportati gli intervalli di riferimento. Per la valutazione dei risultati dei test, Lab Tests Online raccomanda di riferirsi ai valori di riferimento forniti dal laboratorio nel quale questi sono stati eseguiti. Gli intervalli di riferimento di ciascun test sono riportati sul referto di laboratorio, accanto al nome ed al risultato dello stesso. Per alcuni esempi clicca qui.

Per maggiori informazioni si rimanda agli articoli: Gli Intervalli di Riferimento ed il loro Significato e Comprendere il Referto di Laboratorio.

Se il sottoporsi alle analisi mediche provoca stati d'ansia o di disagio, si consiglia di leggere uno o più di questi articoli:

Come fare fronte alla paura, al disagio ed all'ansia da test, Suggerimenti sui test ematici, Suggerimenti per aiutare i bambini ad affrontare un test medico, Suggerimenti per aiutare l'anziano ad affrontare un test medico.

Un altro articolo, Il prelievo ematico: Breve viaggio nel laboratorio, chiarisce le modalità di prelievo del campione ematico.

Accordion Title
Come e Perché
  • Quali informazioni è possibile ottenere?
    Tumore della mammella

    Il test HER2 viene eseguito in persone alle quali vengano diagnosticati tumori della mammella invasivi o ricorrenti. Infatti, i pazienti affetti da tumori HER2-positivi possono trarre beneficio dall'utilizzo della terapia mirata (targeted therapy) contro HER2.

    Il test può avere anche una valenza prognostica, fornendo informazioni circa l'aggressività del tumore. Non si tratta di un test diagnostico, ma fornisce comunque al clinico molte informazioni utili riguardo le caratteristiche del tumore e la valutazione delle strategie terapeutiche più appropriate. I tumori HER2-positivi tendono a crescere in maniera più aggressiva e, nel caso dei tumori alla mammella, sono resistenti alle terapie endocrine (anti-ormonali) e ad alcuni tipi di chemioterapia standard. Le persone affette da tumori HER2-positivi tendono ad avere una prognosi peggiore, anche se questa caratteristica consente l'utilizzo di una terapia mirata (targeted therapy) specifica per questo tipo di tumori.

    Il test HER2 viene di solito richiesto insieme al test per il recettore degli estrogeni e progesterone. Insieme, i risultati di questi test forniscono indicazioni prognostiche importanti per la scelta degli approcci terapeutici più appropriati.

    Tumore all'esofago e allo stomaco (gastroesofageo)

    Per i pazienti affetti da tumori gastroesofagei inoperabili, in stadio avanzato, ricorrenti o metastatici candidati per l'utilizzo della terapia mirata contro HER2, viene raccomandata l'esecuzione del test per stabilire l'eventuale overespressione di HER2 e quindi stabilire se farmaci come il trastuzumab potrebbero essere efficaci.

  • Quando viene prescritto?

    Questo test viene raccomandato, insieme ad altri test come quello per il recettore degli estrogeni e progesterone, come parte della valutazione del tumore invasivo della mammella.

    Inoltre, il test viene raccomandato nei seguenti casi:

    • Pazienti affetti da tumori metastatici, ossia diffusi in altre aree dell'organismo
    • Pazienti affetti da tumori ricorrenti, ovvero che si ripresentano in seguito al trattamento efficace del tumore
    • Pazienti affetti da adenocarcinomi dello stomaco o dell'esofago inoperabili, ricorrenti o metastatici, candidati per la terapia mirata contro HER2.
  • Cosa significa il risultato del test?
    Tumore della mammella

    L'immunoistochimica (IHC) viene spesso utilizzata per determinare lo stato di HER2 in pazienti affetti da tumori alla mammella invasivi, metastatici e ricorrenti. Al test viene assegnato un punteggio che varia da 0 a 3, in base al quale si definisce lo stato di HER2 come segue:

    • IHC 3+: HER2-positivo
    • IHC 2+: dubbio
    • IHC 1+: HER2-negativo
    • IHC 0: HER2-negativo

    Un tumore alla mammella HER2-positivo è con buona probabilità un tumore aggressivo, non rispondente alla terapia ormonale e resistente alla chemioterapia standard. Tuttavia, le persone affette da questo tipo di tumore possono beneficiare della terapia mirata con farmaci come trastuzumab, lapatinib o pertuzumab.

    Se il test risulta negativo o dubbio con un metodo (immunoistochimica o FISH), allora deve essere eseguito anche l'altro metodo. Nel caso in cui il secondo metodo fornisca un risultato positivo, allora la persona è candidata per la terapia mirata.

    Nel caso in cui venga invece confermato un risultato negativo con entrambi i metodi, allora il paziente non deve essere trattato con i farmaci sopramenzionati, che risulterebbero inefficaci e comporterebbero solo la comparsa degli effetti avversi correlati alla tossicità del trattamento.

    Tumore allo stomaco e all'esofago

    L'utilizzo della terapia mirata contro HER2 nelle persone affette da tumori allo stomaco e/o all'esofago in stadio avanzato e HER2-positivi può aumentarne la sopravvivenza e migliorare la qualità della vita.

    Nel caso in cui il risultato sia negativo o dubbio all'immunoistochimica, allora deve essere eseguita anche la FISH. Nel caso in cui la FISH sia positiva, il tumore viene classificato come HER2-positivo.

    Nel caso in cui invece il risultato sia negativo con entrambi i metodi, il tumore viene classificato come HER2-negativo.

  • C’è altro da sapere?

    Talvolta, i risultati del test possono essere dubbi per l'inadeguatezza del campione. In questo caso è necessario ripetere il test su un altro campione di tessuto tumorale.

    Il test HER2 potrebbe non essere disponibile ovunque. Sia l'immunoistochimica che la FISH sono metodiche per le quali viene richiesto personale esperto per l'esecuzione ed interpretazione dei risultati. Il campione tumorale, quindi, potrebbe essere spedito presso un laboratorio lontano dalla sede nella quale viene eseguita la biopsia ed il risultato del test potrebbe essere ricevuto dopo alcune settimane.

    Non tutti i tumori HER2-positivi sono sensibili alla terapia mirata con tutti i farmaci anti-HER2. Questi possono essere utilizzati da soli o in associazione con chemioterapici. Nel caso in cui un farmaco non risulti efficace, può essere tentato l'utilizzo di un altro farmaco per la terapia mirata.

    Esiste anche un test per la misura di HER2 nel sangue, ma al momento non esiste consenso nella comunità scientifica circa il suo utilizzo e pertanto non viene raccomandato.

Modalità del Test
Prima del test

La preparazione al test dipende dal tipo di biopsia che viene eseguita, stabilito in base all'area in cui viene prelevato il campione di tessuto.

Nel caso in cui l'esecuzione della biopsia richieda soltanto la somministrazione di un anestetico locale, non sono generalmente previste particolari preparazioni prima di sottoporsi al prelievo.

Nel caso in cui il paziente necessiti di una biopsia chirurgica, che prevede l'esecuzione in anestesia generale o in sedazione, può essere richiesto il digiuno (è permesso solo bere acqua) prima di sottoporsi alla procedura. 

Indipendentemente dalla tipologia di procedura utilizzata, è necessario attenersi a tutte le istruzioni fornite.

Durante il test

Durante la biopsia viene prelevato un campione di cellule o di tessuto che sarà successivamente esaminato al microscopio.

Solitamente, viene somministrato al paziente un anestetico locale o generale. Nel caso dell'anestesia generale viene indotto nel paziente uno stato di incoscienza, inibendo la sensibilità al dolore.

Dopo il test

Al termine dell'agobiopsia viene applicata una garza sterile sul sito della biopsia ed esercitata una pressione per prevenire eventuali emorragie.

Nel caso della biopsia chirurgica, l'area in cui è stata rimosso il campione di tessuto viene trattata con strip adesive o punti di sutura.

Dopo il risveglio dall'anestesia generale il paziente potrebbe provare una sensazione di confusione o di stordimento; viene raccomandato di non guidare per alcune ore dopo la procedura. 

Accordion Title
Domande Frequenti
Fonti
Fonti utilizzate nella revisione corrente

American Society of Clinical Oncology. Breast cancer: diagnosis. Updated July, 2020. Accessed August 21, 2021. https://www.cancer.net/cancer-types/breast-cancer/diagnosis

Harris L, Fritsche H, Mennel R, et al. American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25(33):5287-5312. doi:10.1200/JCO.2007.14.2364

Hideko, Y. HER2 and predicting response to therapy in breast cancer. In: Burnstein, HJ, Hayes, DF, eds. UpToDate. Updated May 19, 2021. Accessed September 1, 2021. https://www.uptodate.com/contents/her2-and-predicting-response-to-therapy-in-breast-cancer

Lauwers, G., Kumarasinghe, P. Gastric cancer: Pathology and molecular pathogenesis. In: Goldberg RM, ed. UpToDate. Updated July 24, 2020. Accessed September 1, 2021. https://www.uptodate.com/contents/gastric-cancer-pathology-and-molecular-pathogenesis

MedlinePlus: National Library of Medicine. Breast biopsy. Updated December 3, 2020. Accessed September 1, 2021.  https://medlineplus.gov/lab-tests/breast-biopsy/

MedlinePlus: National Library of Medicine. HER2 (breast cancer) testing. Updated August 26, 2021. Accessed August 21, 2021. https://medlineplus.gov/lab-tests/her2-breast-cancer-testing/

National Cancer Institute.  Dictionary of cancer terms: Estrogen receptor. Date unknown. Accessed September 9, 2021. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/estrogen-receptor

National Cancer Institute.  Dictionary of cancer terms: HER2. Date unknown. Accessed August 21, 2021. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/her2

National Cancer Institute.  Dictionary of cancer terms: HER2 test. Date unknown. Accessed August 22, 2021. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/her2-test

National Cancer Institute.  Dictionary of cancer terms: Pathologist. Date unknown. Accessed August 20, 2021. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/pathologist

National Cancer Institute.  Dictionary of cancer terms: Progesterone receptor. Date unknown. Accessed September 9, 2021. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/progesterone-receptor

National Cancer Institute. Pathology Reports. Updated September 23, 2010. Accessed August 21, 2021. https://www.cancer.gov/about-cancer/diagnosis-staging/diagnosis/pathology-reports-fact-sheet

National Cancer Institute. Breast Cancer Treatment (Adult) (PDQ®)–Patient Version. Updated April 8, 2021. Accessed August 21, 2021. https://www.cancer.gov/types/breast/patient/breast-treatment-pdq

National Cancer Institute. Tumor markers in common use.  Update May 11, 2021. Accessed August 22, 2021. https://www.cancer.gov/about-cancer/diagnosis-staging/diagnosis/tumor-markers-list

National Cancer Institute. Gastric Cancer Treatment (Adult) (PDQ®)–Patient Version. Updated August 24, 2021. Accessed September 3, 2021. https://www.cancer.gov/types/stomach/patient/stomach-treatment-pdq

Yoon, HH. Initial systemic therapy for locally advanced unresectable and metastatic esophageal and gastric cancer. In: Goldberg, RM, ed. UpToDate. Updated June 20, 2021. Accessed September 3, 2021. https://www.uptodate.com/contents/initial-systemic-therapy-for-locally-advanced-unresectable-and-metastatic-esophageal-and-gastric-cancer

Fonti utilizzate nelle precedenti revisioni

Wang, J. (2013). Bringing cancer serological diagnosis to a new level. Future Oncology. Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/776799_3. Accessed Jan 2018.

(October 2013) Wolff A, et al. Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology. Available online at http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2013.50.9984?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed. Accessed Jan 2018.

Perez, E.A. et al (2014 November). Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2–positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. Journal of Clinical Oncology. Available online at http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2014.55.5730. Accessed Jan 2018.

Poznak, C.V. (2015 August). Use of biomarkers to guide decisions on systemic therapy for women with metastatic breast cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Oncology. Available online at http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/jco.2015.61.1459. Accessed Jan 2018.

Markman, M. (2018 Jan 15). Breast Cancer and HER2, Overview of HER2 breast cancer. Medscape. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/1689966-overview. Accessed Jan 2018.

(© 2016). National Breast Cancer Foundation. Lab Tests. Available online at http://www.nationalbreastcancer.org/breast-cancer-lab-tests. Accessed Jan 2018.

Harris, L. et al. (2016 April). Use of biomarkers to guide decisions on adjuvant systemic therapy for women with early-state invasive breast cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. Journal of Clinical Oncology. Available online at http://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/jco.2015.65.2289. Accessed Jan 2018.

(Reviewed 2016 June 1). Breast cancer HER2 status. American Cancer Society. Available online at https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/understanding-a-breast-cancer-diagnosis/breast-cancer-her2-status.html. Accessed Jan 2018.

Denduluri, N. et al. (2016 July). Selection of Optimal Adjuvant Chemotherapy Regimens for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) –Negative and Adjuvant Targeted Therapy for HER2-Positive Breast Cancers: An American Society of Clinical Oncology Guideline Adaptation of the Cancer Care Ontario Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Oncology. Available online at http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2016.67.0182. Accessed Jan 2018.

Reix, N. (2016 October 5). A prospective study to assess the clinical utility of serum HER2 extracellular domain in breast cancer with HER2 overexpression. Available online at https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5065601/. Accessed Jan 2018.

(Reviewed 2017 April) HER2/neu testing. Quest Diagnostics. Available online at http://www.questdiagnostics.com/testcenter/testguide.action?dc=CF_HER_2. Accessed Jan 2018.

Chalsasani, P. (Updated 2017 June 27). Breast cancer workup. Medscape. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/1947145-workup#aw2aab6b5b6. Accessed Jan 2018.

Factor, R. E. (Updated 2017 July). Breast cancer. Arup Consult. Available online at https://arupconsult.com/content/breast-cancer/?tab=tab_item-6. Accessed Jan 2018.

American Cancer Society. Targeted Therapy for Breast Cancer. Available online at https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/treatment/targeted-therapy-for-breast-cancer.html. Accessed Jan 2018.

Harris L, Fritsche H, Mennel R, Norton L, Ravdin P, Taube S, Somerfield MR, Hayes DF, Bast RC Jr; American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin Oncol. 2007 Nov 20;25(33):5287-312.

Van Poznak C, Somerfield MR, Bast RC, Cristofanilli M, Goetz MP, Gonzalez-Angulo AM, Hicks DG, Hill EG, Liu MC, Lucas W, Mayer IA, Mennel RG, Symmans WF, Hayes DF, Harris LN. Use of Biomarkers to Guide Decisions on Systemic Therapy for Women With Metastatic Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2015 Aug 20;33(24):2695-704. doi: 10.1200/JCO.2015.61.1459.

Harris LN, Ismaila N, McShane LM, Andre F, Collyar DE, Gonzalez-Angulo AM, Hammond EH, Kuderer NM, Liu MC, Mennel RG, Van Poznak C, Bast RC, Hayes DF; American Society of Clinical Oncology. Use of Biomarkers to Guide Decisions on Adjuvant Systemic Therapy for Women With Early-Stage Invasive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2016 Apr 1;34(10):1134-50. doi: 10.1200/JCO.2015.65.2289.

Lam L, McAndrew N, Yee M, Fu T, Tchou JC, Zhang H. Challenges in the clinical utility of the serum test for HER2 ECD. Biochim Biophys Acta. 2012 Aug;1826(1):199-208. doi: 10.1016/j.bbcan.2012.03.012.

Tsé C, Gauchez AS, Jacot W, Lamy PJ. HER2 shedding and serum HER2 extracellular domain: biology and clinical utility in breast cancer. Cancer Treat Rev. 2012 Apr;38(2):133-42. doi: 10.1016/j.ctrv.2011.03.008.

Di Gioia D, Dresse M, Mayr D, Nagel D, Heinemann V, Stieber P. Serum HER2 in combination with CA 15-3 as a parameter for prognosis in patients with early breast cancer. Clin Chim Acta. 2015 Feb 2;440:16-22. doi: 10.1016/j.cca.2014.11.001.

Lee SB, Lee JW, Yu JH, Ko BS, Kim HJ, Son BH, Gong G, Lee HJ, Kim SB, Jung KH, Ahn JH, Lee W, Sung J, Ahn SH. Preoperative serum HER2 extracellular domain levels in primary invasive breast cancer. BMC Cancer. 2014 Dec 10;14:929. doi: 10.1186/1471-2407-14-929.

Mishra R, Hanker AB, Garrett JT. Genomic alterations of ERBB receptors in cancer: clinical implications. Oncotarget. 2017 Nov 30;8(69):114371-114392. doi: 10.18632/oncotarget.22825.

Bartley AN, Washington MK, Ventura CB, Ismaila N, Colasacco C, Benson AB 3rd, Carrato A, Gulley ML, Jain D, Kakar S, Mackay HJ, Streutker C, Tang L, Troxell M, Ajani JA. HER2 Testing and Clinical Decision Making in Gastroesophageal Adenocarcinoma: Guideline From the College of American Pathologists, American Society for Clinical Pathology, and American Society of Clinical Oncology. Arch Pathol Lab Med. 2016 Dec;140(12):1345-1363.

Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG, Dowsett M, McShane LM, Allison KH, Allred DC, Bartlett JM, Bilous M, Fitzgibbons P, Hanna W, Jenkins RB, Mangu PB, Paik S, Perez EA, Press MF, Spears PA, Vance GH, Viale G, Hayes DF; American Society of Clinical Oncology; College of American Pathologists. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. Arch Pathol Lab Med. 2014 Feb;138(2):241-56. doi: 10.5858/arpa.2013-0953-SA.

NCCN Guidelines for Patients, Breast Cancer, Early Stage, Version 1.2016. Available online at https://www.nccn.org/patients/guidelines/stage_i_ii_breast/files/assets/basic-html/page-1.html. Accessed June 2018.

NCCN Guidelines for Patients, Stomach Cancer, Version 1.2016. Available online at https://www.nccn.org/patients/guidelines/cancers.aspx#stomach. Accessed June 2018.

Thomas, Clayton L., Editor (1997). Taber's Cyclopedic Medical Dictionary. F.A. Davis Company, Philadelphia, PA [18th Edition].

Pagana, Kathleen D. & Pagana, Timothy J. (2001). Mosby's Diagnostic and Laboratory Test Reference 5th Edition: Mosby, Inc., Saint Louis, MO.

Check, W. (2002 February). Making the call on HER2 testing methods. CAP Today, In the News [On-line journal]. Available online at http://www.cap.org/html/publications/feature.html.

Check, W. (2002 February). Serum HER2 testing. CAP Today, In the News [On-line journal]. Available online at http://www.cap.org/html/publications/sidebar1.html.

ASCO (1996). c-erbB-2 as a Marker for Breast Cancer. American Society for Clinical Oncology [On-line guideline]. Available online at http://www.asco.org/prof/pp/html/guide/tumor/m_tumor14.htm.

ACS (2001). Immunotherapy with Trastuzumab (Herceptin). American Cancer Society [On-line information]. Available online through http://www.cancer.org.

ACS (2001). How is Breast Cancer Diagnosed? American Cancer Society, Cancer Reference Information [On-line information]. Available online through http://www.cancer.org.

Locke, J. (2001 February). HER2/neu Testing. American Association for Clinical Chemistry, Strategies [Newsletter]. Available through AACC (http://www.aacc.org)

Yazifi, H., and Gown, A. (2002 June). Controversies and guidelines in tissue-based HER-2/neu testing in breast cancer. Medical Laboratory Observer [Journal], Vol. 34 (6), pp 12-16,20. Available through MLO (http://www.mlo-online.com)

MEDCEU (1999). Breast Cancer and HER2. MEDCEU [On-line continuing education]. Available online at http://www.medceu.com/course-no-test.cfm?CID=307.

Pagana, K. D. & Pagana, T. J. (© 2007). Mosby's Diagnostic and Laboratory Test Reference 8th Edition: Mosby, Inc., Saint Louis, MO. Pp 200-202.

Wu, A. (© 2006). Tietz Clinical Guide to Laboratory Tests, 4th Edition: Saunders Elsevier, St. Louis, MO. Pp 548-551.

Hicks, D. and Kulkarni, S. (2008 April 14). HER2+ Breast Cancer: Review of Biologic Relevance and Optimal Use of Diagnostic Tools. Medscape from American Journal of Clinical Pathology [On-line information]. Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/570732. Accessed July 2009.

Markman, M. (2009 June 30, Updated). Breast Cancer and HER2. Emedicine [On-line information]. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/1689966-overview. Accessed July 2009.

(2009 May, Updated). Breast Cancer Management Assays. ARUP Consult [On-line information]. Available online at http://www.arupconsult.com/Topics/OncologicDz/GynecologicalTumors/BreastCancerManagement.html#. Accessed July 2009.

(2008 December 02). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Breast Cancer v.1.2009 Medscape from National Comprehensive Cancer Network [On-line information]. PDF available for download at http://misc.medscape.com/images/586/406/Breast-Medscape.pdf. Accessed July 2009.

(2006 December). What to Know: ASCO's Guideline on HER2 Testing for Breast Cancer. American Society of Clinical Oncologists [On-line information]. Available online through http://www.cancer.net. Accessed July 2009.

Esteva, F. et. al. (2005 May 13). Clinical Utility of Serum HER2/neu in Monitoring and Prediction of Progression-Free Survival in Metastatic Breast Cancer Patients Treated With Trastuzumab-Based Therapies. Medscape from Breast Cancer Research [On-line information]. Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/503103. Accessed July 2009.

Tse, C. et. al. (2005). Evaluation of the Quantitative Analytical Methods Real-Time PCR for HER-2 Gene Quantification and ELISA of Serum HER-2 Protein and Comparison with Fluorescence in Situ Hybridization and Immunohistochemistry for Determining HER-2 Status in Breast Cancer Patients. Clinical Chemistry. 2005;51:1093-1101 [On-line information]. Available online at http://www.clinchem.org/cgi/reprint/51/7/1093. Accessed July 2009.

Zidan J, Dashkovsky I, Stayerman C, et al. Comparison of HER-2 overexpression in primary breast cancer and metastatic sites and its effect on biological targeting therapy of metastatic disease. Br J Cancer. 2005 Sep 5;93(5):552-6.

Lower EE, Glass E, Blau R, Harman S. HER-2/neu expression in primary and metastatic breast cancer. 1: Breast Cancer Res Treat. 2009 Jan;113(2):301-6. Epub 2008 Feb 14.

Carney WP, Brown-Shimer S, Hamer PJ. Serum HER-2/neu testing can identify HER-2/neu positive patients previously classified as negative by tissue testing. American Association for Clinical Chemistry Annual Meeting Proceedings, 2008. Clin Chem Vol 54(56) Suppl, Pg A130: Abstract No. C-96.

Schwartz MK, et al. International Journal of Biological Markers 2000;15(4):324.

Lipton A, et al. Journal of Clinical Oncology 2002;20(6):1467.

Esteva FJ, et al. Journal of Clinical Oncology 2002;20(7):1800.

Lipton et al. Serial Serum HER2/neu Levels and Clinical Response Status for Study EGF20009 - Metastatic Breast Cancer, Sept 7th 2007, ASCO Breast Cancer Meeting, San Francisco.

Serum HER-2/neu and Relative Resistance to TRASTUZUMAB-based Therapy in Patients With Metastatic Breast Cancer. Cancer 2008; 113:1294-1301.

(Updated July 2013). Breast Cancer Workup. Medscape reference. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/1947145-workup#aw2aab6b5b6. Accessed July 2013.

Ithimakin, Suthinee et al. HER2 Drives Luminal Breast Cancer Stem Cells in the Absence of HER2 Amplification: Implications for Efficacy of Adjuvant Trastuzumab. Cancer Research. February 2013. Available online at http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2013/02/14/0008-5472.CAN-12-3349.abstract. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3349 Accessed July 2013.

(Copyright 2012). Breast Cancer and Breast Pathology. John Hopkins University. Available online at http://pathology.jhu.edu/breast/biomarker-testing.php. Accessed July 2013.

(Updated December 2012) HER2/neu Testing. Quest Diagnostics. Available online at http://www.questdiagnostics.com/testcenter/testguide.action?dc=CF_HER_2. Accessed July 2013.

Markman, M. (2013 February 13, Updated). Breast Cancer and HER2. Emedicine [On-line information]. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/1689966-overview. Accessed July 2013.

Breast Cancer Management Assays. ARUP Consult [On-line information]. Available online at http://www.arupconsult.com/Topics/BreastCancer.html. Accessed July 2013.

(Updated 2013). HER2 Testing: Summary for Breast Cancer Patients. Available online at http://www.nccn.com/about-us/61-symptoms-category.html. Accessed July 2013.

(©2012). What to Know: ASCO's Guideline on HER2 Testing for Breast Cancer. American Society of Clinical Oncologists. Available online at http://www.cancer.net/publications-and-resources/what-know-ascos-guidelines/what-know-ascos-guideline-her2-testing-breast-cancer. Accessed July 2013.

(Updated June 2011). Serum HER2 Testing. Atlantic Health System. Available online at https://atlantichealth.dnadirect.com/grc/patient-site/her2-serum/index.html. Accessed July 2013.

(November 2008) ARUP Laboratories Technical Bulleting. HER-2/neu Serum For monitoring soluble HER-2/neu protein in patients with metastatic breast cancer. Available online at http://www.aruplab.com/Testing-Information/resources/TechnicalBulletins/HER-2neu%20Serum.pdf. Accessed August 2013.

Carney W, et al. Potential Clinical Utility of Serum HER-2/neu Oncoprotein Concentrations in Patients with Breast Cancer. Clinical Chemistry, October 2003 vol. 49 no. 10 1579-1598. Available online at http://www.clinchem.org/content/49/10/1579.short. Accessed August 2013.

(October 2013) Wolff A, et al. Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Update. Available online at http://www.asco.org/quality-guidelines/recommendations-human-epidermal-growth-factor-receptor-2-testing-breast-cancer. Accessed October 2013.

Lam L, et al. Challenges in the clinical utility of the serum test for HER2 ECD. Biochim Biophys Acta. 2012 August; 1826(1): 199–208. Available online at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3362659/. Accessed October 2013.

Gregory J. Tsongalis, PhD, HCLD, CC, Professor of Pathology, Director, Molecular Pathology, Dartmouth Hitchcock Medical Center and Geisel School of Medicine at Dartmouth, Lebanon, NH.