Noto anche come
HES/Leucemia
Delezione 4q12 (CHIC2)
Riarrangiamento genico FIP1L1-PDGFRA
FIP
FIP1
Nome ufficiale
Ricerca del gene di fusione FIP1L1-PDGFRA tramite FISH o RT-PCR
Ultima Revisione:
Ultima Modifica: 25.06.2020.
In Sintesi
​​​​​​​Perché Fare il Test?

Per contribuire a determinare la causa dell’ipereosinofilia (HE), una patologia caratterizzata dall’incremento del numero degli eosinofili, un particolare tipo di leucociti, o delle sindromi ipereosinofile (HES), una forma di ipereosinofilia associata a danno d’organo e dei tessuti; nella valutazione dell’efficacia terapeutica del trattamento di HE o HES con farmaci inibitori della tirosin-chinasi (TKI), come imatinib.

Quando Fare il Test?

In seguito all’identificazione dell’ipereosinofilia tramite esame dell’emocromo e dopo l’esclusione di cause secondarie, come la presenza di allergieinfezioni parassitarie o assunzione di farmaci; ad intervalli regolari durante la terapia con imatinib per HE o HES.

Che Tipo di Campione Viene Richiesto?

Un campione di sangue venoso prelevato dal braccio o un campione di midollo osseo ottenuto tramite biopsia osteomidollare o aspirato midollare.

Il Test Richiede una Preparazione?

No, nessuna.

L'Esame

FIP1L1-PDGFRA è un gene di fusione anomalo che determina la produzione di quantità eccessive di eosinofili, un tipo di leucociti, da parte del midollo osseo. La presenza di questa anomalia genetica determina una rara forma di ipereosinofilia (HE) e la sindrome ipereosinofila (HES). Questo test è in grado di rilevare la presenza di tale alterazione genetica.

Esistono alcune alterazioni genetiche che vengono ereditate dai genitori, mentre altre si verificano dopo la nascita a causa di alterazioni a livello genico o cromosomico; queste prendono il nome di mutazioni somatiche. Le mutazioni somatiche possono talvolta essere dovute all’esposizione a vari fattori ambientali (ad esempio radiazioni o alcune sostanze chimiche), anche se spesso le cause sono ignote.

Il riarrangiamento genico FIP1L1-PDGFRA (chiamato anche FIP1) è un’alterazione genetica somatica acquisita. È dovuto alla delezione di circa 800 nucleotidi (i “mattoncini” costituenti il DNA) necessari alla separazione dei due geni FIP1L1 e PDGFRA. La delezione di questo frammento di DNA determina l’unione dei due geni in un unico gene di fusione. Esistono anche altri tipi di mutazioni a carico di PDGFRA, ma questa delezione è la più frequente.

Normalmente il gene PDGFRA codifica per una proteina responsabile del controllo dei processi di crescita e divisione cellulare. Il gene di fusione FIP1L1-PDGFRA produce una proteina funzionante ma attivata in maniera incontrollata e quindi in grado di fornire continuamente i segnali relativi all’attivazione della crescita e divisione cellulare. In seguito alla presenza di questi segnali di crescita incontrollati, gli eosinofili (e talvolta anche altre cellule del sangue) crescono eccessivamente, determinando ipereosinofilia (HE) o sindrome ipereosinofila (HES) che, se non trattate, sono potenzialmente letali.

Ipereosinofilia (HE) e sindrome ipereosinofila (HES)

Gli eosinofili sono un tipo di leucociti coinvolti nelle reazioni allergiche e nella risposta immunitaria verso alcuni parassiti. In queste patologie il numero di eosinofili nel sangue può quindi essere elevato. L’HE è caratterizzata dall’eccessiva produzione di eosinofili; questi possono invadere organi e tessuti e determinare lo sviluppo di HES. L’HES è una patologia causata dall’infiltrazione degli eosinofili con conseguente danno a molti organi e tessuti, inclusi cuore, polmoni e sistema nervoso.

sintomi più comuni, in presenza di coinvolgimento cardiaco, includono dolore toracico e respiro affannoso. I pazienti affetti da HES risultano spesso anemici, con eccessiva tendenza alla coagulazione (ipercoagulabilità o trombofilia), infarto, visione offuscata e difficoltà nel parlare. Altri sintomi possono coinvolgere il tratto gastrointestinale e la cute. Talvolta, in presenza di danni a organi e tessuti meno gravi, il paziente risulta essere asintomatico.

L’HE e l’HES possono essere causate da molteplici fattori, oltre che dalla presenza di anomalie genetiche. La causa più frequente di HE è la malattia allergica. Anche la presenza di infezioni parassitarie, malattie autoimmuni, alcuni tipi di cancro, malattie della pelle, malattia infiammatoria intestinale e malattia di Addison possono determinare la comparsa di HES. Nel caso in cui il paziente sia affetto da HES e vengano escluse tutte le possibili cause secondarie, può essere prescritto il test genetico per rilevare la presenza di FIP1L1-PDGFRA o di altre anomalie genetiche.

Solo lo 0,4% dei pazienti con concentrazioni di eosinofili persistentemente elevate presentano il riarrangiamento genico FIP1L1-PDGFRA. Questa condizione è maggiormente frequente nei pazienti di età compresa tra i 20 ed i 50 anni. Sebbene la presenza di questa alterazione genetica sia un evento raro, se non diagnosticata può risultare potenzialmente letale. Questa patologia può essere trattata efficientemente con il farmaco imatinib.

Gli intervalli di riferimento dipendono da molteplici fattori, quali l’età e il sesso del paziente, la popolazione di riferimento e il metodo utilizzato per l’esecuzione dell’esame. Il risultato numerico di un test può pertanto avere significati diversi in laboratori differenti.

Per queste ragioni, nel presente sito web non vengono riportati gli intervalli di riferimento. Per la valutazione dei risultati dei test, Lab Tests Online raccomanda di riferirsi ai valori di riferimento forniti dal laboratorio nel quale questi sono stati eseguiti. Gli intervalli di riferimento di ciascun test sono riportati sul referto di laboratorio, accanto al nome ed al risultato dello stesso. Per alcuni esempi clicca qui.

Per maggiori informazioni si rimanda agli articoli: Gli Intervalli di Riferimento ed il loro Significato e Comprendere il Referto di Laboratorio.

Se il sottoporsi alle analisi mediche provoca stati d'ansia o di disagio, si consiglia di leggere uno o più di questi articoli:

Come fare fronte alla paura, al disagio ed all'ansia da test, Suggerimenti sui test ematici, Suggerimenti per aiutare i bambini ad affrontare un test medico, Suggerimenti per aiutare l'anziano ad affrontare un test medico.

Un altro articolo, Il prelievo ematico: Breve viaggio nel laboratorio, chiarisce le modalità di prelievo del campione ematico.

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Come e Perché
  • Quali informazioni è possibile ottenere?

    Questo test viene utilizzato per rilevare la presenza del riarrangiamento genico FIP1L1-PDGFRA, una rara alterazione nella sequenza genica responsabile dell’eccessiva crescita degli eosinofili, un tipo di leucociti.

    Il test FIP1L1-PDGFRA viene di solito effettuato quando, in seguito al riscontro di ipereosinofilia tramite ad esempio l'esame emocromocitometrico (CBC) siano già state escluse le altre cause possibili tramite altri test come, ad esempio, i test per l'allergia e la ricerca di parassiti intestinali.

    Il test FIP1L1-PDGFRA può essere usato per:

    • Il supporto alla diagnosi delle cause di ipereosinofilia (HE) e sindrome ipereosinofila (HES), un tipo di patologia del midollo osseo
    • La determinazione della prognosi di HE/HES e della risposta alla terapia con gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI); infatti, i soggetti con riarrangiamento genico FIP1L1-PDGFRA rispondono alla terapia con imatinib, un TKI.
  • Quando viene prescritto?

    Il test per la ricerca del riarrangiamento genico FIP1L1-PDGFRA viene richiesto in seguito al riscontro di un aumento del numero degli eosinofili (ipereosinofilia) tramite l'esame dell'emocromo e dopo aver escluso tutte le sue possibili cause come la presenza di allergie, asma, infezioni parassitarie, insufficienza surrenalica e linfoma.

    Inoltre, il test può essere prescritto in seguito al riscontro di un aumento del numero degli eosinofili quando il paziente manifesta segni e sintomi riconducibili all'HES (talvolta tali condizioni cliniche sono prive di sintomatologia precoce tale da consentirne la rilevazione durante le analisi di routine).

    Esempi di segni e sintomi comuni di HES includono:

    • Febbre
    • Affaticamento
    • Tosse, dispnea, respiro affannoso
    • Gonfiore sotto gli occhi e delle labbra, della gola e delle estremità
    • Linfonodi o altri organi ingrossati
    • Dolore muscolare
    • Prurito, eruzioni cutanee e vescicole 
    • Diarrea
  • Cosa significa il risultato del test?

    Il risultato del test può essere riportato come “positivo” (in presenza del riarrangiamento genico) o “negativo” (in assenza del riarrangiamento genico).

    La presenza di un risultato positivo per il gene di fusione FIP1L1-PDGFRA, contestualmente al riscontro di iperesinofilia, conferma la causa genetica dell’ipereosinofilia o della sindrome ipereosinofila. La presenza del gene di fusione può anche indicare che HE e HES sono di origine neoplastica.

    È da notare che, secondo le linee guida diagnostiche dell’Organizzazione Mondiale della Sanità del 2008, la presenza del gene di fusione FIP1L1-PDGFRA può comportare la diagnosi di leucemia acuta o cronica, disordine mieloproliferativo o mielodisplastico o anche mastocitosi sistemica. Indipendentemente dal tipo di diagnosi, pazienti positivi al test FIP1L1-PDGFRA risultano beneficiare del trattamento con imatinib, un inibitore delle tirosin-chinasi (TKI).

    Un paziente negativo per il riarrangiamento genico FIP1L1-PDGFRA può essere affetto da un altro tipo di neoplasia mielodisplatica o mieloproliferativa o ricevere la diagnosi di HES idiopatica (a causa ignota). I pazienti negativi per FIP1L1-PDGFRA non rispondono al trattamento con imatinib, fatta eccezione per i rari casi in cui sia presente un riarrangiamento PDGFRB.

  • C'è altro da sapere?

    Il trattamento a basse dosi con imatinib in pazienti positivi per il test FIP1L1-PDGFRA è generalmente molto efficace, anche se talvolta questi pazienti possono sviluppare una resistenza al farmaco. I pazienti con HES resistenti a imatinib possono essere sottoposti a trapianto di cellule staminali per far regredire la perdita di funzionalità dell'organo causata da ipereosinofilia; tuttavia, questo approccio terapeutico non viene utilizzato in routine. In alternativa questi pazienti possono essere trattati con farmaci chemioterapici o con corticosteroidi, nel tentativo di diminuire il numero di eosinofili e quindi limitare il danno d’organo.

    Sebbene sia un evento raro, i pazienti con il gene di fusione FIP1L1-PDGFRA possono sviluppare anche una leucemia linfoblastica o mieloide o altri tipi di leucemia nelle quali il trattamento con imatinib risulta efficace.

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Domande Frequenti
  • I familiari di pazienti positivi per la presenza del riarrangiamento genico FIP1L1-PDGFRA devono essere sottoposti al test?

    No, la delezione cromosomica che determina la formazione del gene di fusione FIP1L1-PDGFRA è conseguente ad una mutazione somatica, ossia acquisita nel corso della vita e pertanto non ereditaria.

  • Tutti coloro che sono affetti da leucemia dovrebbero effettuare questo test?

    Questo test è indicato solo nei pazienti nei quali il numero di eosinofili è persistentemente alto (ipereosinofilia, HE), per determinarne la causa. La maggior parte dei tipi di leucemia non risulta positiva per il riarrangiamento genico FIP1L1-PDGFRA.

  • Esistono altre anomalie genetiche associate con l’ipereosinofilia neoplastica o con la sindrome ipereosinofila?

    Sì; nonostante il gene di fusione FIP1L1-PDGFRA sia l’alterazione genetica più comune in corso di ipereosinofilia, esistono altre mutazioni che possono determinare l'insorgenza di patologie maligne associate ad ipereosinofilia. Queste includono le anomalie dei geni FDGFRB e FGFR1. Anche queste mutazioni determinano l’eccessiva attivazione dell'enzima tirosin-chinasi, responsabile dell'aumentata crescita e divisione cellulare. Come nel caso dei pazienti positivi per FIP1L1-PDGFRA, anche i pazienti portatori di anomalie del gene FDGFRB rispondono al trattamento con gli inibitori delle tirosin-chinasi (TKI), mentre lo stesso non vale per FGFR1. I test per la ricerca di queste mutazioni rare possono essere compresi all’interno di un pannello di test specifici per la diagnosi delle malattie mieloproliferative o possono essere richiesti da soli in presenza di sospetto clinico.

  • Quali altri test possono essere effettuati per escludere le altre cause di ipereosinofilia?

    Prima della ricerca delle cause genetiche di ipereosinofilia, il clinico deve escludere le cause più frequenti, come la presenza di allergieasmainfezioni parassitarie, o meno comuni, come l'assunzione di alcuni farmaci o la presenza di linfoma a cellule T, linfoma di Hodgkin, altre neoplasie mieloproliferative o leucemie. Il primo test che deve essere eseguito è il test ematico per le allergie, che rappresentano la causa più comune di ipereosinofilia. Quindi deve essere esclusa la presenza di infezioni parassitarie tramite la ricerca di uova e parassiti nelle feci, in particolare in seguito a viaggi in paesi in via di sviluppo. In base ai sintomi possono poi essere effettuati altri test per la ricerca di altre anomalie, come la presenza di quantità elevate di vitamina B12 nel siero, che potrebbe indicare la presenza di un disordine mieloproliferativo e quindi la necessità di una biopsia del midollo osseo.

  • Se si sospetta la presenza di HE o HES, quali altri esami di laboratorio possono essere eseguiti oltre a FIP1L1-PDGFRA?

    Il test FIP1L1-PDGFRA può essere eseguito insieme ad altri test genetici al fine di rilevare la presenza di mutazioni meno comunemente associate all'eosinofilia. Il test può essere eseguito insieme a:

    • Analisi cromosomica; per individuare altre anomalie genetiche che possono causare HE/HES, come il riarrangiamento PDGFRB o FGFR1. Anche l'ibridazione fluorescente in situ (Fluorescence in-situ hybridization, FISH) viene utilizzata per rilevare la presenza di anomalie cromosomiche
    • BCR-ABL1; per escludere, in caso di sospetto, la presenza di leucemia mielogena cronica (CML) 
    • Mutazione KIT; per escludere la presenza di mutazioni nel gene KIT. I soggetti con mutazione KIT D816 (mastocitosi) non rispondono al trattamento con imatinib
    • Interleuchina-5; può essere misurata perché, se elevata, suggerisce la presenza di linfoma a cellule T quando concomitante con HES
    • Immunoglobulina E (IgE); pazienti con concentrazioni elevate di IgE sono esposti ad un rischio minore di sviluppare una malattia cardiovascolare associata alla sindrome ipereosinofila e rispondono più efficacemente alla terapia con steroidi
    • La valutazione iniziale dell'HES può includere esami cardiaci, per la ricerca di danni d'organo conseguenti alla patologia, ed il test della troponina, per accertare che imatinib non provochi shock cardiogeno
    • Diagnostica per immagini; se si sospetta la presenza di un tumore solido o di un linfoma
  • Quali metodi analitici possono essere utilizzati per rilevare il riarrangiamento FIP1L1-PDGFRA?

    Possono essere prescritti vari tipi di test per rilevare il riarrangiamento genico FIP1L1-PDGFRA. I campioni possono essere analizzati utilizzando l'ibridazione fluorescente in situ (FISH) o la reazione a catena della polimerasi inversa (RT-PCR). La FISH utilizza delle sonde marcate con composti fluorescenti per rilevare la presenza di una delezione in una specifica porzione del DNA (4q12 del gene CHIC2) che risulta in una sequenza genica anomala, mentre il metodo RT-PCR rileva direttamente la sequenza genica FIP1L1-PDGFRA, quando presente. I test basati sul sequenziamento di nuova generazione (NGS) possono essere utilizzati anche per rilevare la presenza di FIP1L1-PDGFRA.

Fonti

Fonti utilizzate nella revisione corrente

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