Noto anche come
HES/Leucemia
Delezione 4q12 (CHIC2)
Riarrangiamento genico FIP1L1-PDGFRA
FIP
FIP1
Nome ufficiale
Ricerca del gene di fusione FIP1L1-PDGFRA tramite FISH o RT-PCR
Ultima Revisione:
Ultima Modifica:
15.01.2018.
In Sintesi
​​​​​​​Perché Fare il Test?

Come esame di secondo livello nell’inquadramento dell’ipereosinofilia (HE), una patologia caratterizzata dall’incremento del numero degli eosinofili, un particolare tipo di leucociti, o delle sindromiipereosinofile (HES), una forma di ipereosinofilia associata a danno d’organo e dei tessuti; nella valutazione dell’efficacia terapeutica dell’eventuale trattamento di HE o HES con farmaci inibitori della tirosino-chinasi (TKI).

Quando Fare il Test?

In seguito all’identificazione dell’ipereosinofilia tramite l’esame dell’emocromo e dopo l’esclusione di cause secondarie, come la presenza di allergie, di infezioni parassitarie o l’assunzione di farmaci; ad intervalli regolari durante la terapia con imatinib per HE o HES.

Che Tipo di Campione Viene Richiesto?

Un campione di sangue venoso prelevato dal braccio o un campione di midollo osseo ottenuto tramite biopsia osteomidollare o aspirato midollare.

Il Test Richiede una Preparazione?

No, nessuna.

L'Esame

FIP1L1-PDGFRA è un gene di fusione anomalo che determina la crescita eccessiva degli eosinofili, un tipo di leucociti. La presenza di questa anomalia genetica determina una rara forma di ipereosinofilia (HE) e la sindrome ipereosinofila (HES). Questo test è in grado di rilevare la presenza di questa alterazione genetica.

Esistono alcune alterazioni genetiche che vengono ereditate dai genitori, mentre altre possono essere acquisite anche dopo la nascita; queste prendono il nome di mutazioni somatiche. Le mutazioni somatiche possono talvolta essere dovute all’esposizione a vari fattori ambientali (ad esempio radiazioni o alcune sostanze chimiche) anche se spesso le cause sono sconosciute.
Il riarrangiamento genico FIP1L1-PDGFRA (chiamata anche FIP1) è un’alterazione genetica somatica. È dovuto alla delezione di circa 800 nucleotidi (i “mattoncini” costituenti il DNA) presenti sul cromosoma 4, necessari alla separazione dei due geni FIP1L1 e PDGFRA. La delezione di questo frammento di DNA determina l’unione dei due geni in un unico gene di fusione. Esistono anche altri tipi di mutazioni a carico di PDGFRA, ma questa delezione è la più frequente.

Normalmente il gene PDGFRA codifica per una proteina responsabile del controllo di processi di crescita e divisione cellulare. Il gene di fusione FIP1L1-PDGFRA, produce una proteina funzionante ma attivata in maniera incontrollata e quindi in grado di fornire continuamente i segnali per l’attivazione della crescita e divisione cellulare. Sotto questi segnali di crescita incontrollati, gli eosinofili (e talvolta anche altre cellule del sangue) crescono eccessivamente determinando ipereosinofilia (HE) o sindrome ipereosinofila (HES) che, se non trattata, può essere fatale.

Ipereosinofilia (HE) e sindrome ipereosinofila (HES)

Gli eosinofili sono un tipo di leucociti coinvolti nelle reazioni allergiche e nella risposta immunitaria verso alcuni parassiti. In queste patologie il numero di eosinofili nel sangue può quindi essere elevato. L’HE è caratterizzata dall’eccessiva produzione di eosinofili; questi possono invadere organi e tessuti e determinare lo sviluppo di HES. L’HES è una patologie causata dall’infiltrazione di eosinofili con il conseguente danno a molti organi e tessuti, inclusi il cuore, i polmoni e il sistema nervoso.

sintomi più comuni in presenza di coinvolgimento cardiaco, includono dolore toracico e fiato corto. Le persone affette da HES sono spesso anemiche, con un’eccessiva tendenza a coagulare (ipercoagulabilità o trombofilia), infarto, visione offuscata e difficoltà nel parlare. Altri sintomi possono coinvolgere il tratto gastrointestinale e la pelle. Talvolta la patologia è asintomatica fino a che i danni d’organo e dei tessuti non sono già ad uno stadio avanzato.

L’HE e l’HES possono essere causate da molteplici fattori oltre che dalla presenza di anomalie genetiche. La causa più frequente di HE è la malattia allergica. Anche la presenza di infezioni parassitarie, malattie autoimmuni, alcuni tipi di cancro, malattie della pelle, malattia infiammatoria intestinale e malattia di Addison possono determinare la comparsa di HES. Nel caso in cui un paziente sia affetto da HES e vengano escluse tutte le possibili cause secondarie, allora può essere prescritto il test genetico per la rilevazione dell’anomali genetica FIP1L1-PDGFRA.

Solo lo 0,4% delle persone con un numeri eosinofili persistentemente alto presentano il riarrangiamento genico FIP1L1-PDGFRA. Questa condizione è maggiormente frequente nei pazienti di età compresa tra i 20 e i 50 anni. Sebbene la presenza di questa alterazione genetica sia un evento raro, se non diagnosticata può comportare conseguenze  anche fatali. Pertanto la diagnosi deve essere effettuata il prima possibile in modo da somministrare prontamente il trattamento con il farmaco imatinib.

Accordion Title
Come e Perché
  • Come viene raccolto il campione per il test?

    Tramite un prelievo di sangue venoso dal braccio o tramite biopsia osteomidollare o aspirato midollare.

  • Esiste una preparazione al test che possa assicurare la buona qualità del campione?

    No, non è necessaria alcuna preparazione.

  • Quali informazioni è possibile ottenere?

    Questo test viene utilizzato per rilevare la presenza del riarrangiamento genico FIP1L1-PDGFRA, responsabile dell’eccessiva crescita degli eosinofili, un tipo di leucociti.

    Gli eosinofili sono parte del sistema immunitario e possono aumentare in presenza di un gran numero di patologie e condizioni. Alcune cause comuni sono la presenza di allergie o infezioni parassitarie.

    L’ipereosinofilia, ossia l’aumento del numero di eosinofili nel sangue, può essere rilevata tramite il test dell’emocromo e la conta cellulare differenziata.

    La presenza del riarrangiamento genico FIP1L1-PDGFRA è una causa rara di ipereosinofilia. Pertanto questo test viene di solito effettuato quando, in seguito al riscontro di ipereosinofilia, siano già state escluse le altre cause possibili tramite altri test come, ad esempio, i test allergici e la ricerca di parassiti intestinali.

    Il test FIP1L1-PDGFRA può essere usato per:

    • Supporto alla diagnosi delle cause di ipereosinofilia (HE) e sindrome ipereosinofila (HES), un tipo di patologia del midollo osseo
    • Determinazione della prognosi di HE/HES e della risposta alla terapia con gli inibitori della tirosin chinasi (TKI); le persone con il riarrangiamento genico FIP1L1-PDGFRA rispondono infatti alla terapia con imatinib, un TKI.
       

    Per la rilevazione del riarrangiamento genico FIP1L1-PDGFRA possono essere utilizzati vari tipi di test. I campioni di sangue o di midollo osseo possono essere utilizzati per l’esecuzione di ibridazione in situ fluorescente (fluorescence in situ hybridization; FISH) o RT-PCR. La FISH utilizza una sonda marcata con un colorante fluorescente, in grado di rilevare la porzione corrispondente al sito di delezione chiamato regione CHIC (4q12) generato in corrispondenza della sequenza genica anomala. L’RT-PCR invece rileva, se presente, direttamente la sequenza FIP1L1-PDGFRA.

    Il test per la rilevazione di FIP1L1-PDGFRA può essere effettuato insieme ad altri test genetici meno comuni ma correlati con l’eosinofilia. Ad esempio:

    • Analisi cromosomica – per rilevare altre anomalie genetiche che potrebbero essere responsabili di HE/HES, come i riarrangiamenti PDGFRB o FGFR1.
    • BCR-ABL1 – per escludere la leucemia mieloide cronica
    • Mutazione KIT– per escludere la presenza di una mutazione KIT; le persone con questo tipo di mutazione (KIT D816) non rispondono al trattamento con  imatinib.
    • Interlouchina 5 – se elevata è indicativa della presenza di una malattia delle cellule T correlata con HES
    • Misura delle IgE – le persone con livelli elevati di IgE hanno un minor rischio di sviluppare le malattie cardiovascolari associate ad HES e rispondono meglio alla terapia steroidea.
    • Test dei marcatori cardiaci e della troponina – per la valutazione del danno d’organo e per assicurarsi che l’assunzione di imatinib non determini shock cardiaco.
  • Quando viene prescritto?

    Il test per la ricerca del riarrangiamento genico FIP1L1-PDGFRA viene richiesto in seguito al riscontro di un aumento del numero degli eosinofili (ipereosinofilia) durante le analisi di routine e dopo aver escluso tutte le sue possibili cause come la presenza di allergie, asma, infezioni parassitarie, insufficienza surrenalica e linfoma.

    L’HES dovrebbe essere associata anche ai caratteristici segni e sintomi. La leucemia (sia acuta che cronica) e l’HES possono avere caratteristiche analoghe, ma talvolta sono prive di sintomatologia precoce tale da consentirne la rilevazione durante le analisi di routine.

    Esempi di segni e sintomi comuni di HES sono:

    • Febbre
    • Senso di fatica
    • Tosse, dispnea, fiato corto
    • Gonfiore sotto gli occhi e delle labbra, della gola, delle mani e dei piedi
    • Linfonodi o altri organi ingrossati
    • Dolore muscolare
    • Prurito, eruzioni cutanee e vesciche nella pelle
    • Diarrea
  • Cosa significa il risultato del test?

    Il risultato del test può essere riportato come “positivo” (il riarrangiamento genico è presente) o “negativo” (il riarrangiamento genico è assente).

    La presenza di un risultato positivo per il gene di fusione FIP1L1-PDGFRA, conferma la causa  genetica dell’ipereosinofilia o della sindrome ipereosinofila.

    È da notare che, secondo le linee guida diagnostiche dell’Organizzazione Mondiale della Sanità del 2008, la presenza del gene di fusione FIP1L1-PDGFRA può comportare la diagnosi di leucemia acuta o cronica, disordine mieloproliferativo o mielodisplastico o anche mastocitosi sistemica. Indifferentemente dal tipo di diagnosi comunque, la positività al test FIP1L1-PDGFRA determina il trattamento con imatinib, un inibitore delle tirosin-chinasi (TKI).

    Un paziente negativo per il riarrangiamento genico FIP1L1-PDGFRA, può avere una diagnosi di un altro tipo di neoplasia mielodisplatica o mieloproliferativa o una diagnosi di HES idiopatica (a causa ignota). I pazienti negativi per FIP1L1-PDGFRA non rispondono al trattamento con imatinib, fatta eccezione per i rari casi in cui sia presente un riarrangiamento PDGFRB.

  • C'è altro da sapere?

    Il trattamento a basse dosi con imatinib in pazienti positivi per il test FIP1L1-PDGFRA è generalmente molto efficace, anche se talvolta questi pazienti possono sviluppare una resistenza al farmaco. I pazienti con HES resistenti a imatinib, possono essere sottoposti a trapianto di cellule staminali; tuttavia questo approccio terapeutico non viene utilizzato di routine. In alternativa questi pazienti possono essere trattati con farmaci chemioterapici o con corticosteroidi, nel tentativo di diminuire il numero di eosinofili e quindi limitare il danno d’organo.

    Sebbene sia un evento raro, i pazienti con il gene di fusione FIP1L1-PDGFRA possono sviluppare anche una leucemia linfoblastica o mieloide o altri tipi di leucemia nelle quali il trattamento con imatinib risulta efficace.
    Diversamente da altri tipi di alterazioni geniche, il riarrangiamento FIP1L1-PDGFRA è di difficile identificazione con i cariotipi effettuati di routine, ossia tramite l’osservazione dei cromosomi del paziente al microscopio.

Accordion Title
Domande Frequenti
  • I familiari di pazienti positivi per la presenza del riarrangiamento genico FIP1L1-PDGFRA devono essere sottoposti al test?

    No. La delezione cromosomica che determina la formazione del gene di fusione FIP1L1-PDGFRA è conseguente ad una mutazione somatica, ossia assunta durante il corso della vita di una persone e pertanto non ereditaria.

  • Tutti coloro che sono affetti da leucemia dovrebbero effettuare questo test?

    Questo test è indicato solo nei pazienti nei quali il numero di eosinofili è persistentemente alto. La maggior parte dei tipi di leucemia non è positiva per FIP1L1-PDGFRA.

  • Esistono altre anomalie genetiche associate con l’ipereosinofilia neoplastica o con la sindrome ipereosinofila?

    Si; nonostante il gene di fusione FIP1L1-PDGFRA sia l’alterazione genetica più comune in corso di ipereosinofilia, esistono altre mutazioni associate con patologie maligne associate ad ipereosinofilia. Queste includono le anomalie dei geni FDGFRB e FGFR1. Anche queste mutazioni determinano l’eccessiva attivazione di una tirosin-chinasi e quindi la crescita e divisione cellulare eccessiva. Come nel caso dei pazienti positivi per FIP1L1-PDGFRA, anche i pazienti portatori di anomalie del gene FDGFRB rispondono al trattamento con gli inibitori delle tirosin-chinasi (TKI), mentre lo stesso non vale per FGFR1. I test per la ricerca di queste mutazioni rare possono essere compresi all’interno di un pannello di test specifici per la diagnosi delle malattie mieloproliferative o possono essere richiesti da soli in presenza di sospetto clinico.

  • Quali altri test possono essere effettuati per escludere le altre cause di ipereosinofilia?

    Prima della ricerca delle cause genetiche di ipereosinofilia, il clinico deve escludere le cause più frequenti, come la presenza di allergieasmainfezioni parassitarie, l’uso di alcuni farmaci o la presenza di linfoma a cellule T, linfoma di Hodgkin, altre neoplasie mieloproliferative o leucemie. Il primo test che deve essere eseguito è il test ematico per le allergie. Quindi deve essere esclusa la presenza di infezioni parassitarie tramite la ricerca di uova e parassiti nelle feci, in particolare in seguito a viaggi in paesi in via di sviluppo. In base ai sintomi possono poi essere effettuati altri test per la ricerca di altre anomalie, come la presenza di quantità elevate di vitamina B12 nel siero, che potrebbe indicare la presenza di un disordine mieloproliferativo e quindi la necessità di una biopsia del midollo osseo.

Fonti

Fonti utilizzate nella revisione corrente

Loules, G. et al. (2009 February 2). FIP1L1-PDGFRA molecular analysis in the differential diagnosis of eosinophilia. BMC Blood Disorders. 2009; 9(1). doi:10.1186/1471-2326-9-1. Available online at http://www.biomedcentral.com/1471-2326/9/1 throughhttp://www.biomedcentral.com. Accessed August 2014.

(2014 June 17). Chronic Eosinophilic Leukemia. National Cancer Institute. Available online at http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/myeloproliferative/Patient/page7 through http://www.cancer.gov. Accessed August 2014.

(Reviewed 2012 February). FIP1L1. Genetics Home Reference. Available online at http://ghr.nlm.nih.gov/gene/FIP1L1 throughhttp://ghr.nlm.nih.gov. Accessed August 2014.

(Reviewed 2012 March). PDGFRA-associated chronic eosinophilic leukemia. Genetics Home Reference. Available online at http://ghr.nlm.nih.gov/condition/pdgfra-associated-chronic-eosinophilic-leukemia through http://ghr.nlm.nih.gov. Accessed August 2014.

(August 2014). Eosinophilia Panel by FISH. ARUP Laboratories. Available online at http://ltd.aruplab.com/Tests/Pdf/208 through http://www.aruplab.com. Accessed August 2014.

Bain, B. (2010 May). Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB or FGFR1.Haematologica. 2010; 95(5): 696–698. doi: 10.3324/haematol.2009.021675. Available online at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2864371/?report=classic through http://www.ncbi.nlm.nih.gov. Accessed August 2014.

Michaelann, L. et al. (Updated 2013 May 29). Eosinophilia. Medscape. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/199879-treatment through http://emedicine.medscape.com. Accessed August 2014.

Samavedi,V. et al. (Updated 2014 September 8). Hypereosinophilic Syndrome. Medscape. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/202030-overview through http://emedicine.medscape.com. Accessed September 2014.

Vardiman, J. and Hyjek, E. (2011 December 10). World Health Organization Classification, Evaluation, and Genetics of the Myeloproliferative Neoplasm Variants. ASH Education Book 2011; 2011(1) 250-256. Available online at http://asheducationbook.hematologylibrary.org/content/2011/1/250.long through http://asheducationbook.hematologylibrary.org. doi: 10.1182/asheducation-2011.1.250. Accessed August 2014.

Shah, S. et al. (2014 March 27). Discovery of imatinib-responsive FIP1L1-PDGFRA mutation during refractory acute myeloid leukemia transformation of chronic myelomonocytic leukemia. Journal of Hematology & Oncology. 2014; 7(26). doi:10.1186/1756-8722-7-26. Available online at http://www.jhoonline.org/content/7/1/26 through http://www.jhoonline.org. Accessed August 2014.

Vardiman, et al. (2009 July 30). The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009; 114 (5) DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2009-03-209262. Available online at http://www.bloodjournal.org/content/114/5/937?sso-checked=true throughhttp://www.bloodjournal.org. Accessed August 2014.

Abutalib, Syed A. and Markman, Maurie. (© 2014). Cancer Consult: Expertise for Clinical Practice. Google eBook Pp. 167-175. Accessed August 2014.

Krishnan, K. et al. (Updated 2014 April 29). Systemic Mastocytosis. Medscape. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/203948-overview#aw2aab6b2b2aa through http://emedicine.medscape.com. Accessed August 2014.

(Reviewed 2013 July). Myeloproliferative Neoplasms Laboratory Support of Diagnosis and Management. Quest Diagnostics. Available online at http://www.questdiagnostics.com/testcenter/testguide.action?dc=CF_cMPD#Table%204 throughhttp://www.questdiagnostics.com. Accessed August 2014.

Liesveld, J. and Reagan, P (Reviewed 2014 January). Hypereosinophilic Syndrome. The Merck Manual. Available online throughhttp://www.merckmanuals.com. Accessed August 2014.

(Reviewed 2012 February). Chromosome 4. Genetics Home Reference. Available online at http://ghr.nlm.nih.gov/chromosome/4 through http://ghr.nlm.nih.gov. Accessed August 2014.

© 2014. CHIC2, 4q12 Deletion (FIP1L1 and PDGFRA Fusion), FISH. Mayo Medical Laboratories. Available online at http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/84308 throughhttp://www.mayomedicallaboratories.com. Accessed August 2014.

(©2014) American Society of Clinical Oncology. Leukemia - Eosinophilic: Diagnosis. Available online at http://www.cancer.net/cancer-types/leukemia-eosinophilic/diagnosis through http://www.cancer.net. Accessed September 2014.