Gli Intervalli di Riferimento ed il loro Significato

• L’intervallo di riferimento è un insieme di valori,delimitati da un limite inferiore ed un limite superiore, entro il quale è possibile racchiudere una serie di risultati di laboratorio eseguiti su un campione di persone sane. L’intervallo dei valori può dipendere da fattori come l’età, il sesso ed il tipo di campione (sangue, urine, liquor, ecc…) e può essere anche influenzato da fattori esterni come il digiuno o l’attività fisica.

  Sebbene questi valori vengano comunemente indicati come “valori normali”, è preferibile definirli come “intervallo di riferimento”.

  L’intervallo di riferimento fornisce al clinico un termine di confronto da utilizzare con i valori riscontrati nel singolo paziente. Tuttavia, il significato reale dei valori può essere compreso solo nella valutazione di un quadro più ampio della condizione del paziente, comprese le informazioni derivanti dall’anamnesi clinica e familiare, l’esame fisico, i farmaci assunti e altri esami non di laboratorio.

  Ad oggi la maggior parte delle persone può accedere ai propri esami di laboratorio direttamente tramite piattaforme web, nonostante il vero significato dei test possa essere compreso e contestualizzato solo dal clinico. Le informazioni contenute in questo articolo si prefiggono di spiegare:

  • Perché nel sito Lab Tests Online sono presenti pochissimi intervalli di riferimento: sebbene l’accuratezza dei test sia migliorata notevolmente negli ultimi anni, è presente una certa variabilità tra diversi laboratori che deve essere tenuta in considerazione. Pertanto è necessario riferirsi sempre agli intervalli di riferimento forniti dal laboratorio che esegue il test.
  • Perché alcuni esami non hanno in intervallo di riferimento ma dei valori limite: si tratta di “limiti decisionali” che possono essere utilizzati per decidere se un paziente e sano o necessita di un trattamento. Attraverso molti anni di studi, eseguiti su ampie e diversificate popolazioni, questi limiti sono stati standardizzati. Un esempio è la glicemia per la diagnosi di diabete.
  • Perché ciascun laboratorio stabilisce o valida i propri intervalli di riferimento: questo approccio riflette la variabilità presenta tra laboratori diversi. Gli intervalli di riferimento riportati da ciascun laboratorio sono forniti o validati dal laboratorio che esegue il test.
  • Perché gli intervalli di riferimento possono variare in base al sesso, l’età o altre caratteristiche: gli intervalli di riferimento descrivono valori “tipici” per un certo gruppo di persone e, per la valutazione degli esami, è necessario eseguire il confronto con persone appartenenti a gruppi con caratteristiche analoghe a quelle del paziente.
  • Perché alcuni esami possono cadere al di fuori degli intervalli di riferimento nonostante lo stato di buona salute
     

  Sebbene il sito Lab Tests Online possa essere di aiuto nella comprensione del significato degli esami di laboratorio, è importante rivolgersi sempre al proprio clinico e utilizzare le informazioni qui raccolte per formulare le domande corrette al clinico.

Esistono solo pochi esami con intervalli di riferimento identici per tutti i laboratori. Questo è il motivo per il quale solo pochi articoli contenuti su questo sito, presentano gli intervalli di riferimento degli analiti trattati.

Per capire se un risultato rientra tra i valori “normali” è meglio riferirsi agli intervalli di riferimento presenti sul referto. Sul referto, in genere, l’intervallo di riferimento è riportato accanto al nome del test ed al risultato dello stesso, in maniera analoga alla seguente:

In linea generale, gli intervalli di riferimento della maggior parte degli analiti sono specifici per il laboratorio che esegue il test. Diversi laboratori utilizzano infatti metodi e strumentazioni differenti. Questo significa che ciascun laboratorio deve determinare il proprio intervallo di riferimento utilizzando i dati relativi al proprio metodo ed alla propria strumentazione, citando gli intervalli di riferimento forniti dal produttore o testando un pool di campioni prelevati da una popolazione sana. Di conseguenza, non esistono intervalli di riferimento universalmente standardizzati per tutti gli analiti. Di sicuro gli intervalli di riferimento saranno perlopiù simili, ma non esattamente uguali per tutti i laboratori.

Spesso gli intervalli di riferimento si riferiscono alla sola popolazione adulta e non agli adolescenti o bambini. Questo perché durante l’età pediatrica e l’adolescenza, il corpo umano subisce una serie di modificazioni tali da comportare l’alterazione di molti parametri rispetto alla popolazione adulta e rispetto alle differenti fasce d’età. Nella valutazione degli esami di laboratorio eseguiti in queste fasce d’età è pertanto importante riferirsi ad intervalli di riferimento relativi a ciascuna fascia d’età, che dovrebbero essere ben noti al pediatra.

Il sito Lab Tests Online si prefigge di fornire al paziente gli elementi utili per capire meglio il proprio stato di salute, l’implicazione di certi esami e come alcuni comportamenti possano influenzare la buona riuscita dei test di laboratorio. È tuttavia fortemente raccomandato di rivolgersi al proprio medico curante per qualsiasi chiarimento e delucidazione e per l’interpretazione dei test in un quadro clinico completo.

Per un piccolo numero di test sono stati condotti molti studi clinici, tramite i quali è stato possibile stabilire dei valori decisionali, ossia dei valori soglia oltre i quali fosse possibile prendere decisioni terapeutiche. I valori decisionali di un analita sono valori oltre i quali o sotto i quali il clinico può decidere di intraprendere una qualche azione terapeutica o può diagnosticare una patologia.

Un esempio è il glucosio ematico (glicemia) per il quale il valore soglia è stato stabilito dopo essere stato ampiamente utilizzato dai clinici. Per gli adulti che si sottopongono al prelievo a digiuno per la misura del glucosio ematico per la diagnosi di diabete di tipo 2, un valore di glicemia a digiuno superiore a 126 mg/dL, ripetuto in più di un’occasione, è indicativo di diabete. In questo caso il paziente deve essere sottoposto a trattamento con lo scopo di diminuire il rischio cardiovascolare, le malattie renali ed altre complicanze del diabete.

In questa situazione, più che un valore all’interno o all’esterno dell’intervallo di riferimento, è informativo un valore superiore ad un certo limite impostato come soglia.

Con una risposta breve, si potrebbe dire che gli intervalli di riferimento vengono decisi osservando ciò che avviene tipicamente in grosso numero di persone sane con caratteristiche simili.

Per determinare gli intervalli di riferimento, i laboratori possono condurre degli studi statistici su test eseguiti in proprio o adottare gli intervalli di riferimento forniti dal produttore o presenti in letteratura.

• La fase più importante nella definizione di un intervallo di riferimento è la scelta della popolazione di riferimento, ossia del gruppo di persone che verrà utilizzato per definire l’intervallo. Sulla base dell’analita, la popolazione può essere selezionata in base all’età, il sesso, la razza, lo stato di salute generale e la storia clinica.
• In una fase successiva, un grosso numero di persone (almeno 120) con caratteristiche analoghe alla precedente deve essere testata nelle stesse condizioni ed i risultati devono essere confrontati.
   Per la maggior parte dei test, gli intervalli di riferimento includono tutti i valori che, analizzati tramite strumenti statistici, rientrano nel 95% della popolazione di riferimento

Per alcuni analiti non sono disponibili unici intervalli di riferimento applicabili a chiunque. Esistono molti fattori che possono determinare delle variazioni degli intervalli di riferimento, inclusa l’età ed il sesso.

Per esempio, i risultati della creatinina sierica dipendono dal sesso e dall’età della persona analizzata, come indicato nella tabella sottostante:

La creatinina infatti è un prodotto naturale dell’attività muscolare e viene rimossa dal circolo ematico per via renale. Pertanto la creatinina spesso viene misurata come indice di funzionalità renale. I livelli di creatinina però sono influenzati dalla massa muscolare e, pertanto, sono maggiori negli uomini piuttosto che nelle donne poiché in media la massa muscolare maschile è maggiore rispetto a quella femminile.

Gli intervalli di riferimento in età pediatrica sono molto differenti rispetto a quelli della popolazione adulta perché influenzati dalle variazioni strutturali, ormonali ecc…, correlate alla crescita ed all’età. Ad esempio, la fosfatasi alcalina (ALP) è un enzima presente nelle cellule deputate alla formazione ossea e pertanto la sua concentrazione aumenta con l’aumento della produzione di nuove cellule ossee. Gli intervalli di riferimento dell’ALP nei bambini e negli adolescenti in fase di crescita sono pertanto più alti rispetto a quelli degli adulti nei quali livelli elevati di ALP sono indice di malattia ossea o epatica.

Alcuni intervalli di riferimento poi sono applicabili solo ad alcune categorie di persone. Ad esempio la gravidanza è in grado di cambiare i livelli di molti analiti rispetto a quelli presenti nella stessa donna non in gravidanza. Pertanto esistono alcuni test per i quali sono disponibili intervalli di riferimento specifici per la gravidanza.

Altri fattori possono influenzare gli intervalli di riferimento, come:

• Il tipo di campione usato (ad esempio sangue intero, plasma, siero, saliva o altri fluidi corporei)
• Il tempo della raccolta del campione
• L’esecuzione del prelievo a digiuno o meno
• La fase del ciclo mestruale femminile e/o la fase di pre-menopausa o post-menopausa

Il motivo della richiesta può talvolta indirizzare sull’intervallo di riferimento da utilizzare nell’interpretazione del risultato e nella valutazione di eventuali regimi terapeutici da applicare. Per esempio, l’HbA1c (emoglobina glicata) può essere utilizzata per lo screening del diabete (in alcuni paesi), per la conferma diagnostica o per il monitoraggio di pazienti diabetici in terapia. La tabella seguente fornisce un esempio di come e gli intervalli di riferimento possono essere utilizzati in base alle specifiche situazioni e finalità:

Di conseguenza, il riscontro di un valore di 48 mmol/mol in un paziente che sta eseguendo lo screening per il diabete, può far sospettare al clinico la presenza di diabete e richiede pertanto la ripetizione del test in un secondo momento per la conferma diagnostica. Lo stesso valore in una persona con diagnosi di diabete ed in trattamento invece viene interpretata come una buona notizia, correlata ad un buon controllo diabetico (dovuto alla dieta, l’esercizio fisico o ai farmaci).

I laboratoristi riportano sul referto i risultati di laboratorio affiancati dai relativi intervalli di riferimento. I risultati al di fuori degli intervalli di riferimento di solito vengono evidenziati con simboli o lettere e possono includere brevi commenti interpretativi. Alcuni referti includono i valori critici che possono essere potenzialmente pericolosi per la vita. Ciascun laboratorio adotta specifici codici o test associati ai valori critici ed al fatto che questi richiedano o comunque siano già stati comunicati immediatamente al paziente o al clinico che ha eseguito la richiesta.

La presenza in un referto di più risultati di laboratorio al di fuori degli intervalli di riferimento deve essere interpretata e valutata dal clinico nell’ambito del quadro clinico completo dell’anamnesi clinica e familiare, dei risultati di altri esami non di laboratorio e di altri fattori.

Gli elementi da tenere in considerazione nell’interpretazione di risultati sono diversi:

Quanto sono distanti i risultati dall’intervallo di riferimento?

I risultati francamente al di fuori degli intervalli di riferimento (molto alti o molto bassi) sono una chiara indicazione della necessità di approfondimenti diagnostici. Ma cosa accade se i risultati sono al di fuori degli intervalli di riferimento solo per poco? Come descritto precedentemente, può capitare che alcune persone sane presentino fisiologicamente valori al di fuori degli intervalli di riferimento. Tuttavia esistono analiti, come i marcatori tumorali o la creatinina, per i quali anche valori lievemente alterati possono avere un importante significato clinico. Il clinico quindi valuterà il referto e prescriverà l’esecuzione di altri esami di approfondimento o la ripetizione dello stesso esame per verificare la persistenza dei valori alterati.
• I risultati concordano con il quadro clinico generale?
  Sulla base delle informazioni già a disposizione del clinico, i risultati di laboratorio alterati potranno essere utili per la conferma diagnostica, per valutare la gravità della patologia o per indicare la necessità di ulteriori approfondimenti diagnostici. Nel caso in cui i risultati non siano concordanti con il quadro clinico generale, allora il clinico può:
  • Chiedere la ripetizione del test:
    • È probabile che il paziente non abbia seguito tutte le istruzioni fornite per la preparazione del test, come eseguire il prelievo a digiuno o astenersi dal consumo di alcuni alimenti, farmaci o integratori o dall’uso di sigarette o alcol, nei giorni precedenti il prelievo. L’aderenza alle istruzioni è di fondamentale importanza per eseguire il prelievo nelle condizioni di base il più possibile simili a quelle della popolazione di riferimento.
    • Potrebbero esserci stati errori nel processamento o nel trasporto del campione (esposizione a temperature troppo alte o troppo basse, errori nel tempo di separazione tra siero/plasma e parte corpuscolata ecc…)
    • È possibile che l’analita abbia fornito un risultato alterato per problemi di tipo preanalitico (prelievo eseguito non a digiuno, esercizio fisico recente o altri fattori)
• I risultati attuali concordano con quelli ottenuti in passato?
  La valutazione della concordanza dei risultati con i precedenti fa parte della valutazione clinica che il laboratorista deve eseguire per l’emissione del referto, nonché della valutazione che il clinico deve eseguire considerando la possibilità, ad esempio, di progressione o ricaduta di una patologia in corso di trattamento.

Esistono molteplici fattori responsabili della presenza di valori al di fuori degli intervalli di riferimento riferiti a persone sane. In genere ciò accade nel caso in cui i valori siano solo lievemente superiori o lievemente inferiori rispetto all’intervallo di riferimento.

• Variabilità statistica: gli intervalli di riferimento in genere coprono i valori riscontrati nel 95% delle persone sane. Statisticamente parlando quindi, esisterà un 5% di persone che fisiologicamente cadranno al di fuori dell’intervallo di riferimento.
• Variabilità biologica: se lo stesso test viene ripetuto più volte sulla stessa persona, per quanto in buona salute, è statisticamente probabile che almeno in un caso venga fornito un risultato al di fuori dell’intervallo di riferimento. L’organismo umano è in continua evoluzione: l’età, i cicli ormonali, il livello di attività fisica, il consumo di alcol ed anche il cambiamento delle stagioni possono provocare alterazioni individuali dei valori degli analiti misurati.
• Variabilità individuale: gli intervalli di riferimento in genere vengono eseguiti raccogliendo i risultati dal maggior numero di persone possibile e calcolando quindi una media e le variazioni attese dalla media (deviazione standard). Esistono persone sane ma con valori che spesso cadono al di fuori degli intervalli di riferimento.
   

Nel caso in cui il paziente sia a conoscenza di fattori che potrebbero influenzare la buona riuscita di un esame, è bene che informi il proprio medico.

Le differenze tra diversi laboratori che eseguono test sullo stesso analita, spesso non sono eclatanti ma è possibile che valori che per alcuni laboratori rientrano nell’intervallo di riferimento adottato, siano invece esterni agli intervalli di riferimento adottati da altri. Per questo motivo i pazienti che devono sottoporsi ad un monitoraggio dovrebbero rivolgersi sempre allo stesso laboratorio per l’esecuzione degli esami.

Il clinico infatti deve valutare non solo la presenza o l’assenza di risultati alterati ma anche l’andamento degli stessi, che dovrebbero riflettere le variazioni nello stato di salute del paziente.

Esistono due principali credenze riguardanti i risultati di laboratorio e gli intervalli di riferimento:

Mito: La presenza di risultati alterati è segno di un problema reale

Realtà: la presenza di un risultato al di fuori degli intervalli di riferimento può indicare un problema ma può anche essere dovuto ad altri fattori che richiedono comunque un approfondimento medico-diagnostico.

È possibile che il paziente faccia parte di quel 5% di popolazione sana con i valori fisiologicamente al di fuori dell’intervallo di riferimento. Inoltre esistono moti fattori che possono determinare la presenza di valori alterati pur in assenza di gravi problemi. Ad esempio, la presenza di valori alti della glicemia può essere conseguenza di una dieta sbagliata e non di diabete, così come per la presenza di elevati valori di colesterolo e lipidi. La presenza di valori elevati degli enzimi epatici può essere conseguenza di un recente consumo eccessivo di alcol o di alcuni farmaci piuttosto che di una patologia.

Spesso il clinico richiede la ripetizione del test. Alcuni analiti, se ripetuti, forniscono risultati all’interno degli intervalli di riferimento; questo è vero in maniera particolare per valori vicini agli estremi dell’intervallo. È importante sempre valutare quanto un risultato di laboratorio sia distante dagli estremi dell’intervallo e quanto questo sia ripetibile.

Mito: la presenza di valori all’interno degli intervalli di riferimento esclude la presenza di qualsiasi problema

Realtà: sicuramente è un buon segno, ma non una garanzia. Esistono molte sovrapposizioni tra le condizioni fisiologiche e patologiche e questo è il motivo per il quale esistono patologie talvolta non diagnosticate. Così come esistono persone sane i cui valori cadono al di fuori degli intervalli di riferimento, esistono persone malate con valori all’interno degli intervalli di riferimento, in maniera particolare nelle fasi precoci della malattia.

L’abitudine ad uno stile di vita sano e la presenza di valori “normali” è indice di buona salute ma la presenza di valori “normali” in persone con l’abitudine a comportamenti a rischio, come il consumo di droghe, alcol o di una dieta non bilanciata, non garantisce l’assenza di patologie e problemi.

Il riscontro di valori all’interno degli intervalli di riferimento dopo il riscontro precedente di valori alterati, è sicuramente indice di una buona risposta alla terapia. Spesso però è necessario un monitoraggio continuo dei valori anche perché l’aumento o la diminuzione improvvisa di alcuni valori, seppur sempre all’interno degli intervalli di riferimento, possono essere indicativi di qualche problema.

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