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Test Genetico della Sindrome dell'X fragile

Noto anche come: Analisi del DNA dell'X fragile; Analisi del gene FMR1; Screening dello stato di portatore dell'X fragile; Analisi PCR dell'X fragile
Nome ufficiale: Analisi molecolare della sindrome dell'X fragile (FMR1)
Ultima Revisione: 29.11.2020
Ultima Modifica: 29.11.2020

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Articolo approvato dal Comitato editoriale di labtestsonline.org ed in corso di revisione da parte del Comitato editoriale italiano

In Sintesi

Perché?

Per stabilire la diagnosi di sindrome dell'X fragile o di condizioni correlate a mutazione del gene FMR1; per identificare portatori di una variante genetica (mutazione o premutazione) del gene FMR1; per determinare il rischio per una coppia di generare prole con sindrome dell'X fragile o affetta da condizioni cliniche associate alla presenza di mutazione del gene FMR1.

Quando?

L'esame può essere eseguito nelle seguenti condizioni, in particolare in pazienti con storia familiare di sindrome dell'X fragile o di disabilità intellettiva o ritardi nello sviluppo a causa ignota:

  • In bambini con segni e sintomi di autismo, disabilità intellettive e ritardi nello sviluppo
  • In adulti che manifestano sintomi di disabilità motorie o tremori
  • In donne con problemi di fertilità, in particolare se con storia familiare di insufficienza ovarica precoce (menopausa precoce)
  • Come screening prenatale o del portatore in coppie che stanno pianificando una gravidanza
  • Alle donne per le quali sia stato precedentemente accertato lo stato di portatrice di premutazione e/o mutazione FMR1, alla quali viene raccomandata la diagnosi prenatale

Il campione

Un campione di sangue venoso prelevato dal braccio o, per la diagnosi prenatale, un campione di liquido amniotico prelevato tramite amniocentesi o un campione di villi coriali (prelievo di tessuto della placenta). Attenzione: la ricerca di varianti genetiche responsabili della sindrome dell'X fragile in un campione di villi coriali può portare a risultati indeterminati o poco chiari e richiedere la ripetizione del test in una fase più avanzata della gravidanza, tramite amniocentesi. Le coppie interessate a sottoporsi allo screening prenatale dovrebbero discutere con il medico in merito ai benefici e i rischi del test e alle varie opzioni disponibili, così da operare una scelta consapevole.

La preparazione

Generalmente no. Tuttavia, per la diagnosi prenatale, può essere necessaria una preparazione, ad esempio eseguire il prelievo dei villi coriali o l'amniocentesi a vescica piena o vuota. È opportuno seguire le istruzioni fornite dal medico prima della raccolta del campione. 

L'Esame

La sindrome dell'X fragile è una patologia ereditaria associata a ritardo nello sviluppo, difficoltà di apprendimento, disturbi cognitivi e del comportamento. È causata da una ripetizione eccessiva (espansione) di un tratto di DNA del gene FMR1, localizzato sul cromosoma X. Il test genetico valuta la presenza di tale espansione, responsabile della sindrome dell'X fragile e di condizioni cliniche correlate a mutazione del gene FMR1.

Il gene FMR1 è localizzato sul cromosoma X, uno dei cromosomi sessuali che determinano il sesso dell'individuo (oltre al cromosoma Y). Il gene FMR1 codifica per la proteina FMRP, necessaria per il normale sviluppo del cervello. La proteina FMRP è coinvolta nello sviluppo delle sinapsi, strutture specializzate che consentono la comunicazione tra le cellule del tessuto nervoso (neuroni). Il cambiamento di una sequenza di DNA (variante genetica o mutazione) nel gene FMR1 sopprime la produzione della proteina FMRP, portando a livelli di FMRP ridotti o assenti, e influisce sullo sviluppo del sistema nervoso, con conseguente sindrome dell'X fragile. 

In prossimità del gene FMR1 è localizzato un tratto di DNA che contiene ripetizioni multiple di tre basi nucleotidiche, citosina-guanina-guanina (CGG), definite triplette ripetute CGG. Il test genetico della sindrome dell'X fragile determina il numero di ripetizioni CGG presenti.

  • Normale; numero di triplette CGG compreso tra 5 e 44 copie
  • Intermedio; tra 45 a 54 ripetizioni CGG 
  • Premutazione FMR1; tra 55 e 200 copie (portatori sani di una premutazione FMR1)
  • Mutazione completa; più di 200 ripetizioni CGG

Poiché il gene interessato dalla mutazione si trova soltanto sul cromosoma X, i maschi portatori di una premutazione o di una mutazione completa risulteranno maggiormente colpiti, possedendo una sola copia del gene. Al contrario le femmine possiedono due copie del gene, pertanto possono produrre una proteina FMRP funzionante a partire dal gene localizzato sul cromosoma X normale.

I soggetti con premutazione FMR1 sono esposti ad un rischio aumentato di sviluppare la sindrome dell'X fragile con tremore/atassia (FXTAS), la quale causa tremori simili a quelli del morbo di Parkinson. L'insorgenza è tipicamente dopo i 50 anni.

Le donne con premutazione possono sviluppare l'insufficienza ovarica precoce associata a X fragile (FXPOI), la quale causa infertilità e menopausa precoce. 

La premutazione tende ad essere instabile, pertanto è probabile che il numero di ripetizioni aumenti nella trasmissione da una generazione all’altra. Durante la trasmissione verticale la premutazione è soggetta ad espansione del numero di copie, diventando una mutazione completa; pertanto, la madre portatrice di una premutazione sull'X fragile ha il 50% di probabilità di generare prole affetta dalla malattia. Al contrario, nel caso di trasmissione paterna, la permutazione non è instabile e pare che il padre non possa trasmettere mutazioni complete alle figlie femmine, anche se la causa è tuttora ignota. 

Per maggiori informazioni a riguardo, consultare la sezione "Cosa significa il risultato del test" dell'articolo Sindrome dell'X fragile.

Come e Perchè

Quali informazioni è possibile ottenere?

La sindrome dell'X fragile è una patologia ereditaria associata a ritardo nello sviluppo, difficoltà di apprendimento, disturbi cognitivi e del comportamento. È causata da una ripetizione eccessiva (espansione) di un tratto di DNA del gene FMR1, localizzato sul cromosoma X. Il test genetico valuta la presenza di tale espansione, responsabile della sindrome dell'X fragile e di condizioni cliniche correlate a mutazione del gene FMR1.

Il gene FMR1 è localizzato sul cromosoma X, uno dei cromosomi sessuali che determinano il sesso dell'individuo (oltre al cromosoma Y). Il gene FMR1 codifica per la proteina FMRP, necessaria per il normale sviluppo del cervello. La proteina FMRP è coinvolta nello sviluppo delle sinapsi, strutture specializzate che consentono la comunicazione tra le cellule del tessuto nervoso (neuroni). Il cambiamento di una sequenza di DNA (variante genetica o mutazione) nel gene FMR1 sopprime la produzione della proteina FMRP, portando a livelli di FMRP ridotti o assenti, e influisce sullo sviluppo del sistema nervoso, con conseguente sindrome dell'X fragile. 

In prossimità del gene FMR1 è localizzato un tratto di DNA che contiene ripetizioni multiple di tre basi nucleotidiche, citosina-guanina-guanina (CGG), definite triplette ripetute CGG. Il test genetico della sindrome dell'X fragile determina il numero di ripetizioni CGG presenti.

  • Normale; numero di triplette CGG compreso tra 5 e 44 copie
  • Intermedio; tra 45 a 54 ripetizioni CGG 
  • Premutazione FMR1; tra 55 e 200 copie (portatori sani di una premutazione FMR1)
  • Mutazione completa; più di 200 ripetizioni CGG

Poiché il gene interessato dalla mutazione si trova soltanto sul cromosoma X, i maschi portatori di una premutazione o di una mutazione completa risulteranno maggiormente colpiti, possedendo una sola copia del gene. Al contrario le femmine possiedono due copie del gene, pertanto possono produrre una proteina FMRP funzionante a partire dal gene localizzato sul cromosoma X normale.

I soggetti con premutazione FMR1 sono esposti ad un rischio aumentato di sviluppare la sindrome dell'X fragile con tremore/atassia (FXTAS), la quale causa tremori simili a quelli del morbo di Parkinson. L'insorgenza è tipicamente dopo i 50 anni.

Le donne con premutazione possono sviluppare l'insufficienza ovarica precoce associata a X fragile (FXPOI), la quale causa infertilità e menopausa precoce. 

La premutazione tende ad essere instabile, pertanto è probabile che il numero di ripetizioni aumenti nella trasmissione da una generazione all’altra. Durante la trasmissione verticale la premutazione è soggetta ad espansione del numero di copie, diventando una mutazione completa; pertanto, la madre portatrice di una premutazione sull'X fragile ha il 50% di probabilità di generare prole affetta dalla malattia. Al contrario, nel caso di trasmissione paterna, la permutazione non è instabile e pare che il padre non possa trasmettere mutazioni complete alle figlie femmine, anche se la causa è tuttora ignota. 

Per maggiori informazioni a riguardo, consultare la sezione "Cosa significa il risultato del test" dell'articolo Sindrome dell'X fragile.

Domande Frequenti

Quali sono i segni e sintomi della sindrome dell'X fragile?

I segni e sintomi della sindrome dell'X fragile possono variare da persona a persona e nel tempo. Alcuni esempi includono:

  • Disturbi cognitivi, che possono variare da lievi difficoltà dell'apprendimento a gravi disabilità intellettive
  • Ritardi nello sviluppo
  • Ritardo nello sviluppo del linguaggio e delle competenze linguistiche, soprattutto nei ragazzi
  • Disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD)
  • Disturbi dello Spettro Autistico (ASD), che influenzano la comunicazione e l'interazione sociale
  • Problemi comportamentali correlati a ADHD o ASD possono includere battere le mani, mordere, ansia, avversione al contatto fisico, aggressività, irritabilità, mancato contatto oculare, deficit di attenzione, instabilità emotiva e iperattività
  • Ansia, depressione, aggressività, disturbo ossessivo compulsivo (OCD)
  • Convulsioni
  • Infezioni croniche dell'orecchio
  • Caratteristiche fisiche distintive, che si manifestano progressivamente soprattutto nel sesso maschile, incluse volto stretto e allungato, padiglioni auricolari ampi, fronte e mandibola prominenti, insolita flessibilità digitale, piattismo (piede piatto) ed ingrossamento dei testicoli (macrorchidismo) dopo la pubertà

Fonti

Fonti utilizzate nella revisione corrente

Monoghan, C.G. et al. (2013 June 13). Genetics in Medicine. ACMG Standards and Guidelines for fragile X testing: a revision to the disease-specific supplements to the Standards and Guidelines for Clinical Genetics Laboratories of the American College of Medical Genetics and Genomics. Available online at https://www.acmg.net/docs/ACMG_SG_For_Fragile_X_Testing_7.24.13.PDF. Accessed August 2020.

(2016 August). Lozano, R. et al. Fragile X syndrome: A review of clinical management. Intractractable Rare Disease Research. Available online at https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4995426/. Accessed April 2020.

(2019 May 30). How fragile X syndrome is inherited. Centers for Disease Control and Prevention. Available online at https://www.cdc.gov/ncbddd/fxs/inherited.html. Accessed August 2020.

(Reviewed 2020 April 20). Data and statistics on fragile X syndrome. Centers for Disease Control and Prevention. Available online at https://www.cdc.gov/ncbddd/fxs/data.html. Accessed August 2020.

(© 2020). Fragile X syndrome: Resources for pediatric clinicians. American academy of pediatrics. Available online at https://www.aap.org/en-us/advocacy-and-policy/aap-health-initiatives/Pages/Fragile-X-Syndrome.aspx. Accessed April 2020.

(© 2020). Fragile X Syndrome, Molecular Analysis, Varies. Mayo Clinic Laboratories. Available online at https://www.mayocliniclabs.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/35428. Accessed August 2020.

(© 2020). Fragile X (FMR1) with Reflex to Methylation Analysis, Fetal. ARUP Laboratories. Available online at https://ltd.aruplab.com/Tests/Pub/2009034. Accessed April 2020.

(© 2020). Fragile X syndrome. ARUP Laboratories. Available online at https://ltd.aruplab.com/api/ltd/pdf/262. Accessed August 2020.

(© 2020). Fragile X testing and diagnosis. National Fragile X Foundation. Available online at https://fragilex.org/understanding-fragile-x/fragile-x-101/testing-diagnosis/. Accessed April 2020. Accessed August 2020.

Carrier testing for fragile X syndrome. UCSF Health. Available online at https://www.ucsfhealth.org/education/carrier-testing-for-fragile-x-syndrome. Accessed April 2020.

Fragile X syndrome testing and diagnosis. Boston Children's Hospital. Available online at http://www.childrenshospital.org/conditions-and-treatments/conditions/f/fragile-x-syndrome/testing-and-diagnosis. Accessed April 2020.

Dedicated genetic testing for fragile X syndrome. LabCorp. Available online at https://integratedgenetics.com/patients/pre-pregnancy/single-gene/fragilex. Accessed April 2020.

Fragile x syndrome associated disorders. Centers for Disease Control and Prevention. Available online at https://www.cdc.gov/ncbddd/fxs/associateddisorders.html. Accessed April 2020.

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