Test Genetico della Sindrome dell'X fragile

La sindrome dell'X fragile è una patologia ereditaria associata a ritardo nello sviluppo, difficoltà di apprendimento, disturbi cognitivi e del comportamento. È causata da una ripetizione eccessiva (espansione) di un tratto di DNA del gene FMR1, localizzato sul cromosoma X. Il test genetico valuta la presenza di tale espansione, responsabile della sindrome dell'X fragile e di condizioni cliniche correlate a mutazione del gene FMR1.

Il gene FMR1 è localizzato sul cromosoma X, uno dei cromosomi sessuali che determinano il sesso dell'individuo (oltre al cromosoma Y). Il gene FMR1 codifica per la proteina FMRP, necessaria per il normale sviluppo del cervello. La proteina FMRP è coinvolta nello sviluppo delle sinapsi, strutture specializzate che consentono la comunicazione tra le cellule del tessuto nervoso (neuroni). Il cambiamento di una sequenza di DNA (variante genetica o mutazione) nel gene FMR1 sopprime la produzione della proteina FMRP, portando a livelli di FMRP ridotti o assenti, e influisce sullo sviluppo del sistema nervoso, con conseguente sindrome dell'X fragile. 

In prossimità del gene FMR1 è localizzato un tratto di DNA che contiene ripetizioni multiple di tre basi nucleotidiche, citosina-guanina-guanina (CGG), definite triplette ripetute CGG. Il test genetico della sindrome dell'X fragile determina il numero di ripetizioni CGG presenti.

• Normale; numero di triplette CGG compreso tra 5 e 44 copie
• Intermedio; tra 45 a 54 ripetizioni CGG 
• Premutazione FMR1; tra 55 e 200 copie (portatori sani di una premutazione FMR1)
• Mutazione completa; più di 200 ripetizioni CGG

Poiché il gene interessato dalla mutazione si trova soltanto sul cromosoma X, i maschi portatori di una premutazione o di una mutazione completa risulteranno maggiormente colpiti, possedendo una sola copia del gene. Al contrario le femmine possiedono due copie del gene, pertanto possono produrre una proteina FMRP funzionante a partire dal gene localizzato sul cromosoma X normale.

I soggetti con premutazione FMR1 sono esposti ad un rischio aumentato di sviluppare la sindrome dell'X fragile con tremore/atassia (FXTAS), la quale causa tremori simili a quelli del morbo di Parkinson. L'insorgenza è tipicamente dopo i 50 anni.

Le donne con premutazione possono sviluppare l'insufficienza ovarica precoce associata a X fragile (FXPOI), la quale causa infertilità e menopausa precoce. 

La premutazione tende ad essere instabile, pertanto è probabile che il numero di ripetizioni aumenti nella trasmissione da una generazione all’altra. Durante la trasmissione verticale la premutazione è soggetta ad espansione del numero di copie, diventando una mutazione completa; pertanto, la madre portatrice di una premutazione sull'X fragile ha il 50% di probabilità di generare prole affetta dalla malattia. Al contrario, nel caso di trasmissione paterna, la permutazione non è instabile e pare che il padre non possa trasmettere mutazioni complete alle figlie femmine, anche se la causa è tuttora ignota. 

Per maggiori informazioni a riguardo, consultare la sezione "Cosa significa il risultato del test" dell'articolo Sindrome dell'X fragile.

Il test genetico per la sindrome dell'X fragile può essere eseguito nelle seguenti condizioni:

• In bambini con segni e sintomi di Disturbi dello Spettro Autistico (ASD), disabilità intellettive e ritardi nello sviluppo; in particolare se con segni e sintomi riconducibili alla sindrome dell'X fragile, con storia familiare di sindrome dell'X fragile o di disabilità intellettiva o ritardi nello sviluppo a causa ignota
• In adulti che manifestano sintomi quali tremori, disturbi della motilità o della coordinazione; in particolare se con segni e sintomi riconducibili a sindrome dell'X fragile, con storia familiare di sindrome dell'X fragile o di disabilità intellettiva o ritardi nello sviluppo a causa ignota
• In donne con problemi di fertilità associati alla presenza di livelli elevati di FSH (ormone follicolo stimolante); in particolare se con storia familiare di insufficienza ovarica precoce (menopausa precoce) o con storia familiare di sindrome dell'X fragile o di disabilità intellettiva o ritardi nello sviluppo a causa ignota
• In donne in gravidanza o che la stanno pianificando, in particolare se presentano una storia familiare di infertilità, sindrome dell'X fragile, disabilità intellettiva o ritardi nello sviluppo a causa ignota
• Alle donne per le quali sia stato precedentemente accertato lo stato di portatrice di premutazione e/o mutazione FMR1, alle quali viene raccomandata la diagnosi prenatale

Può essere consigliato di eseguire una consulenza genetica per comprendere le implicazioni dei risultati del test.

Poiché il gene interessato dalla mutazione si trova soltanto sul cromosoma X, i maschi portatori di una premutazione o di una mutazione completa risulteranno maggiormente colpiti, possedendo una sola copia del gene. Al contrario le femmine possiedono due copie del gene, pertanto possono produrre una proteina FMRP funzionante a partire dal gene localizzato sul cromosoma X normale. É possibile distinguere il numero delle ripetizioni in quattro casistiche, sulla base dal numero di ripetizioni della tripletta CGG:

Normale: numero di triplette CGG compreso tra 5 e 44 copie

• I soggetti non sono affetti dalla sindrome dell'X fragile o da condizioni cliniche correlate a mutazioni del gene FMR1 
• I soggetti non sono portatori e non sono a rischio di generare prole con tali patologie

Intermedio: tra 45 a 54 ripetizioni CGG 

• I soggetti non sono affetti dalla sindrome dell'X fragile o da condizioni cliniche correlate a mutazioni del gene FMR1 
• Le pazienti che presentano un'espansione con un numero intermedio di ripetizioni hanno un rischio maggiore di trasmettere una premutazione (un'espansione con un numero di ripetizioni maggiore)
• Dopo diverse generazioni, le ripetizioni CGG sono soggette ad espansione del numero di copie, con conseguente manifestazione della sindrome dell'X fragile; tuttavia, il passaggio a mutazione completa non avviene in una sola generazione

Premutazione: tra 55 e 200 copie 

• Alcune donne sono esposte ad un rischio aumentato di sviluppare l'insufficienza ovarica precoce associata a X fragile (FXPOI)
• Circa il 17% delle donne e il 47% degli uomini con più di 50 anni e che presentano una premutazione FMR1 sono esposti ad un rischio aumentato di sviluppare la sindrome dell'X fragile con tremore/atassia (FXTAS)
• Durante la gravidanza, la madre portatrice di una premutazione sull'X fragile ha il 50% di probabilità di trasmettere il cromosoma X con l'espansione del gene FMR1 al figlio. Nel passaggio da una generazione all’altra la premutazione è soggetta ad espansione del numero di copie (più di 200 ripetizioni), diventando una mutazione completa con conseguente manifestazione della sindrome dell'X fragile nel bambino. Il passaggio da premutazione a mutazione completa durante la trasmissione verticale dipende dal numero iniziale di ripetizioni della tripletta CGG. La quasi totalità delle premutazioni con più di 90 ripetizioni subirà espansione a mutazione completa nella generazione successiva 
• Il padre può trasmettere ai figli il cromosoma X o il cromosoma Y. Il padre portatore di una premutazione FMR1 sul cromosoma X trasmette la variante solo alle figlie femmine. Nel caso di trasmissione paterna, la permutazione non è instabile e non subirà espansione durante il passaggio. Poiché il gene FMR1 non si trova sul cromosoma Y, il padre portatore non può trasmettere una premutazione ai figli maschi

Mutazione completa: più di 200 ripetizioni CGG

• La totalità dei maschi con mutazione completa è affetto in qualche misura dalla sindrome dell'X fragile
• Le femmine con mutazione completa possono manifestare un'ampia varietà di segni e sintomi, di gravità variabile
• Anche se viene stabilita la diagnosi prenatale di sindrome dell'X fragile, è impossibile prevedere il tipo e la gravità dei sintomi che verranno espressi dal bambino
• Durante la gravidanza, la madre portatrice di una mutazione completa sull'X fragile ha il 50% di probabilità di trasmetterla al figlio
• Gli uomini con mutazione completa e diagnosi di sindrome dell'X fragile non si riproducono frequentemente. Tuttavia, poiché il gene FMR1 non si trova sul cromosoma Y, il padre portatore non può trasmettere una mutazione completa ai figli maschi. Inoltre, pare che il padre non possa trasmettere mutazioni complete alle figlie femmine, anche se la causa è tuttora ignota.

Nella maggior parte dei casi, l'espansione del numero di ripetizioni della tripletta CGG in prossimità del gene FMR1 causa la sindrome dell'X fragile. In meno dell'1% dei casi, la sindrome dell'X fragile è causata da un tipo differente di variante genetica, come la delezione del gene FMR1 o un polimorfismo a singolo nucleotide.

I segni e sintomi della sindrome dell'X fragile possono variare da persona a persona e nel tempo. Alcuni esempi includono:

• Disturbi cognitivi, che possono variare da lievi difficoltà dell'apprendimento a gravi disabilità intellettive
• Ritardi nello sviluppo
• Ritardo nello sviluppo del linguaggio e delle competenze linguistiche, soprattutto nei ragazzi
• Disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD)
• Disturbi dello Spettro Autistico (ASD), che influenzano la comunicazione e l'interazione sociale
• Problemi comportamentali correlati a ADHD o ASD possono includere battere le mani, mordere, ansia, avversione al contatto fisico, aggressività, irritabilità, mancato contatto oculare, deficit di attenzione, instabilità emotiva e iperattività
• Ansia, depressione, aggressività, disturbo ossessivo compulsivo (OCD)
• Convulsioni
• Infezioni croniche dell'orecchio
• Caratteristiche fisiche distintive, che si manifestano progressivamente soprattutto nel sesso maschile, incluse volto stretto e allungato, padiglioni auricolari ampi, fronte e mandibola prominenti, insolita flessibilità digitale, piattismo (piede piatto) ed ingrossamento dei testicoli (macrorchidismo) dopo la pubertà

Attualmente non esistono metodi per prevenire o curare la sindrome dell'X fragile. Tuttavia, il supporto educativo, la terapia, lo screening ed il trattamento della salute comportamentale contribuiscono ad attenuare i sintomi associati alla patologia.

La sindrome dell'X fragile è la forma più comune di ritardo mentale nei maschi e una causa significativa di disabilità intellettiva nelle femmine. Secondo i dati dell'Osservatorio Malattie Rare (OMAR), la patologia ha un'incidenza di circa 1 su 1250 soggetti di sesso maschile e di 1 su 2500 di sesso femminile. Circa il 50% dei soggetti affetti da sindrome dell'X fragile manifesta Disturbi dello Spettro Autistico (ASD); il 2-5% dei pazienti con ASD è affetto da tale patologia.

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