Noto anche come
Sindrome di Martin-Bell
FXS
Sindrome FRAX
Anomalia del gene FMR1
Sindrome dell'X fragile con tremore/atassia (FXTAS)
Insufficienza ovarica precoce associata alla X fragile (FXPOI)
Ritardo mentale e macrorchidismo associata al cromosoma X
Ultima Revisione:
Ultima Modifica: 13.11.2020.

Cos'è la sindrome dell'X fragile?

La sindrome dell'X fragile è una patologia ereditaria associata a ritardo nello sviluppo, difficoltà di apprendimento, disturbi cognitivi e del comportamento. È causata da una ripetizione eccessiva (espansione) di un tratto di DNA del gene FMR1, localizzato sul cromosoma X.

La sindrome del cromosoma X fragile è la forma più comune di ritardo mentale nei maschi e una causa significativa di disabilità intellettiva nelle femmine. Secondo i dati dell'Osservatorio Malattie Rare (OMAR), la patologia ha un'incidenza di circa 1 su 1250 soggetti di sesso maschile e di 1 su 2500 di sesso femminile. Circa il 50% dei soggetti affetti da sindrome dell'X fragile manifesta Disturbi dello Spettro Autistico (ASD); il 2-5% dei pazienti con ASD è affetto da tale patologia.

Altri disturbi legati a FMR1 includono:

  • Sindrome dell'X fragile con tremore/atassia (FXTAS)
  • Insufficienza ovarica precoce associata a X fragile (FXPOI)
Genetica

La sindrome dell'X fragile è una malattia genetica. L'informazione genetica risiede nel DNA, acido desossiribonucleico costituito da una catena di nucleotidi organizzati nello spazio a formare una doppia elica. Il DNA è il costituente dei cromosomi. Ciascuna cellula umana contiene 23 coppie di cromosomi omologhi (per un totale di 46 cromosomi); i cromosomi di ciascuna coppia sono ereditati da ciascuno dei due genitori. 22 coppie di cromosomi sono note come autosomi, mentre la 23esima coppia è composta dal cromosoma X e dal cromosoma Y, definiti cromosomi sessuali, i quali determinano il sesso dell'individuo. Nei maschi la coppia di cromosomi sessuali è costituita da XY, nelle femmine dalla coppia XX.

Il DNA è composto da una sequenza di nucleotidi che costituiscono i geni, composti da più "basi" azotate che si accoppiano in modo specifico. Nel DNA le basi azotate sono quattro: adenina (A), citosina (C), guanina (G), e timina (T). I geni fungono da stampo per la trascrizione dell'acido ribonucleico (RNA), il quale contiene le informazioni genetiche per la formazione delle proteine, che regolano le funzioni dell'organismo.

Il gene FMR1 codifica per la proteina FMRP, necessaria per il normale sviluppo del cervello. La proteina FMRP è coinvolta nello sviluppo delle sinapsi, strutture specializzate che consentono la comunicazione tra le cellule del tessuto nervoso (neuroni). Il cambiamento di una sequenza di DNA (variante geneticamutazione) nel gene FMR1 sopprime la produzione della proteina FMRP, portando a livelli di FMRP ridotti o assenti, e influisce sullo sviluppo del sistema nervoso, con conseguente sindrome dell'X fragile.

In prossimità del gene FMR1 è localizzato un tratto di DNA che contiene ripetizioni multiple di tre basi nucleotidiche, citosina-guanina-guanina (CGG), definite triplette ripetute CGG.

  • Normalmente il numero di triplette CGG nel suddetto tratto di DNA è compreso tra 5 e 44 copie. I soggetti che presentano questo numero di ripetizioni non sono affetti dalla sindrome dell'X fragile e non sono a rischio di generare prole con tale patologia
  • La presenza di una variante con un numero di triplette CGG maggiore di 44 ripetizioni è definita espansione. I pazienti che presentano da 45 a 54 ripetizioni CGG hanno una variante definita intermedia, che non causa la sindrome dell'X fragile. Le pazienti che presentano un'espansione con un numero intermedio di ripetizioni hanno un rischio maggiore di trasmettere una premutazione (un'espansione con un numero di ripetizioni maggiore)
  • I soggetti con un’espansione tra 55 e 200 copie sono definiti portatori sani di una premutazione FMR1. Questi individui possono manifestare segni o sintomi simili a quelli tipici della sindrome dell'X fragile, ma generalmente lievi e subclinici. La premutazione tende ad essere instabile, pertanto è probabile che il numero di ripetizioni aumenti nella trasmissione da una generazione all’altra. Se il numero di ripetizioni si espande fino a 200 o più ripetizioni (mutazione completa) può verificarsi la sindrome dell'X fragile nel bambino
  • I soggetti con più di 200 ripetizioni CGG in questa regione del DNA hanno una mutazione completa. La quasi totalità dei casi di sindrome dell'X fragile (99%) presenta un numero significativamente alto di ripetizioni CGG, solitamente maggiore di 200. Raramente, la sindrome dell'X fragile è causata da un tipo differente di variante genetica, come la delezione del gene FMR1 o un polimorfismo a singolo nucleotide
Eredità

La sindrome dell’X fragile è una malattia genetica causata dalla mutazione del gene FMR1 localizzato sul cromosoma X. 

  • La madre può trasmettere solo uno dei due cromosomi X ai figli. Circa 1 donna ogni 250 è portatrice di una premutazione FMR1 su uno dei due cromosomi X. Durante la gravidanza, la madre portatrice di una premutazione sull'X fragile ha il 50% di probabilità di trasmettere il cromosoma X con l'espansione del gene FMR1 al figlio. Nel passaggio da una generazione all’altra, la premutazione è soggetta ad espansione del numero di copie (più di 200 ripetizioni), diventando una mutazione completa con conseguente manifestazione della sindrome dell'X fragile. Il passaggio da premutazione a mutazione completa durante la trasmissione verticale dipende dal numero iniziale di ripetizioni della tripletta CGG
  • Il padre può trasmettere ai figli il cromosoma X o il cromosoma Y. Il padre portatore di una premutazione FMR1 sul cromosoma X trasmette la variante solo alle figlie femmine. Nel caso di trasmissione paterna, la permutazione non è instabile e non subirà espansione durante il passaggio. Inoltre, pare che il padre non possa trasmettere mutazioni complete alle figlie femmine, anche se la causa è tuttora ignota. Poiché il gene FMR1 non si trova sul cromosoma Y, il padre portatore non può trasmettere una premutazione o una mutazione completa ai figli maschi

Poiché il gene interessato dalla mutazione si trova soltanto sul cromosoma X, i maschi portatori di una premutazione o di una mutazione completa risulteranno maggiormente colpiti, possedendo una sola copia del gene. Al contrario le femmine possiedono due copie del gene, pertanto possono produrre una proteina FMRP funzionante a partire dal gene localizzato sul cromosoma X normale.

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Approfondimenti
  • Segni e Sintomi

    I soggetti con sindrome dell'X fragile o portatori di una premutazione FMR1 possono non manifestare sintomi evidenti. Nei pazienti sintomatici, il tipo e la gravità dei sintomi espressi possono variare da persona a persona e nel tempo. La sintomatologia può risultare più grave negli individui che presentano un numero elevato di ripetizioni della tripletta CGG.

    Solitamente, i maschi con sindrome dell'X fragile manifestano sintomi più gravi rispetto alle femmine, poiché spesso queste ultime possiedono una copia funzionante del gene FMR1 sull'altro cromosoma X. La gravità dei segni e sintomi espressi dipende anche da altri fattori biologici non noti.

    Alcuni esempi di segni e sintomi della sindrome dell'X fragile includono:

    • Disturbi cognitivi, che possono variare da lievi difficoltà dell'apprendimento a gravi disabilità intellettive
    • Ritardi nello sviluppo, come incapacità di stare in posizione seduta, eretta o deambulare, rispetto ai coetanei
    • Ritardo nello sviluppo del linguaggio e delle competenze linguistiche, soprattutto nei ragazzi
    • Disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD)
    • Disturbi dello Spettro Autistico (ASD), che influenzano la comunicazione e l'interazione sociale
    • Problemi comportamentali correlati a ADHD o ASD possono includere battere le mani, mordere, ansia, avversione al contatto fisico, aggressività, irritabilità, mancato contatto oculare, deficit di attenzione, instabilità emotiva e iperattività
    • Ansia, depressione, aggressività, disturbo ossessivo compulsivo (OCD)
    • Convulsioni
    • Infezioni croniche dell'orecchio
    • Caratteristiche fisiche distintive, che si manifestano progressivamente soprattutto nel sesso maschile, incluse volto stretto e allungato, padiglioni auricolari ampi, fronte e mandibola prominenti, insolita flessibilità digitale, piattismo (piede piatto) ed ingrossamento dei testicoli (macrorchidismo) dopo la pubertà
    Sindrome dell'X fragile con tremore/atassia (FXTAS)

    I soggetti con premutazione FMR1 sono esposti ad un rischio aumentato di sviluppare la sindrome dell'X fragile con tremore/atassia. Questa condizione causa tremori simili a quelli del morbo di Parkinson. L'insorgenza è tipicamente dopo i 50 anni e la sintomatologia si aggrava con l'avanzare dell'età. In generale, i maschi portatori di una premutazione hanno maggior probabilità di manifestare sintomi evidenti di FXTAS rispetto alle femmine.

    Alcuni esempi di segni e sintomi della FXTAS includono:

    • Tremori che si manifestano quando si effettua un movimento intenzionale di braccia o gambe con lo scopo di colpire/raggiungere qualcosa (tremore intenzionale)
    • Disturbi di equilibrio e di coordinazione
    • Tremori simili a quelli del morbo di Parkinson a riposo, rigidità muscolare, bradicinesia (rallentamento dei movimenti) ed eloquio rallentato
    • Intorpidimento, formicolio, dolore e/o debolezza degli arti inferiori (neuropatia periferica)
    • Perdita del controllo della vescica e dell'intestino (incontinenza) e/o disfunzione erettile
    • Perdita della memoria a breve termine, moderata o grave
    • Problemi nella pianificazione, risoluzione dei problemi ed organizzazione
    • Depressione, ansia, malumore
    • Le donne con FXTAS possono soffrire di ipotiroidismo o fibromialgia
    Insufficienza ovarica precoce associata a X fragile (FXPOI)

    Le donne con premutazione possono sviluppare un'insufficienza ovarica precoce associata a X fragile. Questa condizione comporta perdita della funzionalità ovarica prima dei 40 anni e menopausa precoce. Circa il 25% delle donne portatrici di una premutazione FMR1 sviluppano FXPOI.

    I segni e i sintomi di FXPOI manifestati dalle donne portatrici di una premutazione possono variare sia in termini di gravità che di caratteristiche espresse. Alcuni esempi includono:

    • Amenorrea o ciclo mestruale irregolare prima dei 40 anni
    • Livelli elevati di FSH (ormone follicolo stimolante) prima dei 40 anni 
    • Infertilità
    • Livelli ridotti di estrogeni, con conseguente comparsa dei sintomi associati alla menopausa, quali vampate di calore, sudorazioni notturne, disturbi dell'umore e osteoporosi
  • Esami

    Il test genetico viene eseguito per determinare il numero di ripetizioni della tripletta CGG in prossimità del gene FMR1. Può essere consigliato di eseguire una consulenza genetica per comprendere le implicazioni dei risultati del test.

    • Diagnosi; il test genetico può confermare la diagnosi di sindrome dell'X fragile (tramite rilevazione della mutazione completa), FXTAS o FXPOI, oppure determinare lo stato di portatore della premutazione
      • In bambini con segni di autismo, disabilità intellettuale o ritardo nello sviluppo, può essere prescritto l'esame per la sindrome dell'X fragile. Solitamente, i sintomi di tale patologia risultano evidenti intorno ai 12 mesi nei maschi e ai 16 mesi nelle femmine
      • Negli adulti, è possibile prescrivere il test in presenza di sintomi riconducibili a FXTAS o FXPOI o se si sospetta la presenza di una premutazione FMR1, in particolare in pazienti con storia familiare positiva per la sindrome dell'X fragile
      • Adulti con un membro della famiglia affetto da sindrome dell'X fragile o portatore di una premutazione possono sottoporsi al test; così anche in pazienti con storia familiare di disturbi della motilità, cognitivi o dello sviluppo
    • Lo screening prenatale e del portatore possono essere effettuati per determinare il rischio per una coppia di generare prole in cui è presente una mutazione del gene FMR1. Questi esami possono essere offerti a donne con problemi riproduttivi o di fertilità, in particolare se presentano una storia familiare di infertilità o di sindrome dell'X fragile
    • La diagnosi prenatale viene raccomandata dall'Associazione Italiana Sindrome X fragile e dall'American College of Obstetricians and Gynecologists a donne per le quali sia stato precedentemente accertato lo stato di portatrice di premutazione e/o mutazione completa FMR1
  • Trattamento

    Attualmente, non esistono metodi per prevenire o curare la sindrome dell'X fragile. Tuttavia, è importante stabilire la diagnosi poiché sono disponibili vari trattamenti in grado di attenuare i sintomi associati alla patologia. Alcuni esempi includono il supporto educativo, la terapia, lo screening, le terapie per le patologie associate ed il trattamento della salute comportamentale. Le famiglie possono ricevere una consulenza genetica, partecipare a ricerche cliniche e disporre di programmi e risorse messi a disposizione da varie associazioni nazionali.

Fonti

Fonti utilizzate nella revisione corrente

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