Sindrome dell'X fragile

I soggetti con sindrome dell'X fragile o portatori di una premutazione FMR1 possono non manifestare sintomi evidenti. Nei pazienti sintomatici, il tipo e la gravità dei sintomi espressi possono variare da persona a persona e nel tempo. La sintomatologia può risultare più grave negli individui che presentano un numero elevato di ripetizioni della tripletta CGG.

Solitamente, i maschi con sindrome dell'X fragile manifestano sintomi più gravi rispetto alle femmine, poiché spesso queste ultime possiedono una copia funzionante del gene FMR1 sull'altro cromosoma X. La gravità dei segni e sintomi espressi dipende anche da altri fattori biologici non noti.

Alcuni esempi di segni e sintomi della sindrome dell'X fragile includono:

• Disturbi cognitivi, che possono variare da lievi difficoltà dell'apprendimento a gravi disabilità intellettive
• Ritardi nello sviluppo, come incapacità di stare in posizione seduta, eretta o deambulare, rispetto ai coetanei
• Ritardo nello sviluppo del linguaggio e delle competenze linguistiche, soprattutto nei ragazzi
• Disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD)
• Disturbi dello Spettro Autistico (ASD), che influenzano la comunicazione e l'interazione sociale
• Problemi comportamentali correlati a ADHD o ASD possono includere battere le mani, mordere, ansia, avversione al contatto fisico, aggressività, irritabilità, mancato contatto oculare, deficit di attenzione, instabilità emotiva e iperattività
• Ansia, depressione, aggressività, disturbo ossessivo compulsivo (OCD)
• Convulsioni
• Infezioni croniche dell'orecchio
• Caratteristiche fisiche distintive, che si manifestano progressivamente soprattutto nel sesso maschile, incluse volto stretto e allungato, padiglioni auricolari ampi, fronte e mandibola prominenti, insolita flessibilità digitale, piattismo (piede piatto) ed ingrossamento dei testicoli (macrorchidismo) dopo la pubertà

Sindrome dell'X fragile con tremore/atassia (FXTAS)

I soggetti con premutazione FMR1 sono esposti ad un rischio aumentato di sviluppare la sindrome dell'X fragile con tremore/atassia. Questa condizione causa tremori simili a quelli del morbo di Parkinson. L'insorgenza è tipicamente dopo i 50 anni e la sintomatologia si aggrava con l'avanzare dell'età. In generale, i maschi portatori di una premutazione hanno maggior probabilità di manifestare sintomi evidenti di FXTAS rispetto alle femmine.

Alcuni esempi di segni e sintomi della FXTAS includono:

• Tremori che si manifestano quando si effettua un movimento intenzionale di braccia o gambe con lo scopo di colpire/raggiungere qualcosa (tremore intenzionale)
• Disturbi di equilibrio e di coordinazione
• Tremori simili a quelli del morbo di Parkinson a riposo, rigidità muscolare, bradicinesia (rallentamento dei movimenti) ed eloquio rallentato
• Intorpidimento, formicolio, dolore e/o debolezza degli arti inferiori (neuropatia periferica)
• Perdita del controllo della vescica e dell'intestino (incontinenza) e/o disfunzione erettile
• Perdita della memoria a breve termine, moderata o grave
• Problemi nella pianificazione, risoluzione dei problemi ed organizzazione
• Depressione, ansia, malumore
• Le donne con FXTAS possono soffrire di ipotiroidismo o fibromialgia

Insufficienza ovarica precoce associata a X fragile (FXPOI)

Le donne con premutazione possono sviluppare un'insufficienza ovarica precoce associata a X fragile. Questa condizione comporta perdita della funzionalità ovarica prima dei 40 anni e menopausa precoce. Circa il 25% delle donne portatrici di una premutazione FMR1 sviluppano FXPOI.

I segni e i sintomi di FXPOI manifestati dalle donne portatrici di una premutazione possono variare sia in termini di gravità che di caratteristiche espresse. Alcuni esempi includono:

• Amenorrea o ciclo mestruale irregolare prima dei 40 anni
• Livelli elevati di FSH (ormone follicolo stimolante) prima dei 40 anni 
• Infertilità
• Livelli ridotti di estrogeni, con conseguente comparsa dei sintomi associati alla menopausa, quali vampate di calore, sudorazioni notturne, disturbi dell'umore e osteoporosi

Il test genetico viene eseguito per determinare il numero di ripetizioni della tripletta CGG in prossimità del gene FMR1. Può essere consigliato di eseguire una consulenza genetica per comprendere le implicazioni dei risultati del test.

• Diagnosi; il test genetico può confermare la diagnosi di sindrome dell'X fragile (tramite rilevazione della mutazione completa), FXTAS o FXPOI, oppure determinare lo stato di portatore della premutazione
  • In bambini con segni di autismo, disabilità intellettuale o ritardo nello sviluppo, può essere prescritto l'esame per la sindrome dell'X fragile. Solitamente, i sintomi di tale patologia risultano evidenti intorno ai 12 mesi nei maschi e ai 16 mesi nelle femmine
  • Negli adulti, è possibile prescrivere il test in presenza di sintomi riconducibili a FXTAS o FXPOI o se si sospetta la presenza di una premutazione FMR1, in particolare in pazienti con storia familiare positiva per la sindrome dell'X fragile
  • Adulti con un membro della famiglia affetto da sindrome dell'X fragile o portatore di una premutazione possono sottoporsi al test; così anche in pazienti con storia familiare di disturbi della motilità, cognitivi o dello sviluppo
• Lo screening prenatale e del portatore possono essere effettuati per determinare il rischio per una coppia di generare prole in cui è presente una mutazione del gene FMR1. Questi esami possono essere offerti a donne con problemi riproduttivi o di fertilità, in particolare se presentano una storia familiare di infertilità o di sindrome dell'X fragile
• La diagnosi prenatale viene raccomandata dall'Associazione Italiana Sindrome X fragile e dall'American College of Obstetricians and Gynecologists a donne per le quali sia stato precedentemente accertato lo stato di portatrice di premutazione e/o mutazione completa FMR1

Attualmente, non esistono metodi per prevenire o curare la sindrome dell'X fragile. Tuttavia, è importante stabilire la diagnosi poiché sono disponibili vari trattamenti in grado di attenuare i sintomi associati alla patologia. Alcuni esempi includono il supporto educativo, la terapia, lo screening, le terapie per le patologie associate ed il trattamento della salute comportamentale. Le famiglie possono ricevere una consulenza genetica, partecipare a ricerche cliniche e disporre di programmi e risorse messi a disposizione da varie associazioni nazionali.