Test Genetici per la Terapia Mirata dei Tumori
Noto anche come: Peptide Natriuretico di tipo B, Frammento ammino-terminale del pro peptide natriuretico di tipo B
Nome ufficiale: Peptide Natriuretico di tipo B; Frammento ammino-terminale del pro peptide natriuretico di tipo B
Ultima Revisione: 12.04.2022
Ultima Modifica: 12.04.2022
Articolo approvato dal Comitato editoriale di labtestsonline.org ed in corso di revisione da parte del Comitato editoriale italiano
Cosa sono i test genetici per la Terapia mirata dei tumori?
I test genetici per la terapia mirata (Targeted Therapy) nei tumori consentono di individuare le mutazioni del DNA presenti nelle cellule tumorali. Le informazioni ottenute tramite questi test, possono essere di cruciale importanza per la scelta dell’approccio terapeutico mirato per ciascun tipo di tumore.
La presenza o l’assenza di determinati tipi di mutazione infatti, consente di effettuare valutazioni prognostiche circa l’efficacia di particolari terapie.
Il tumore è una patologia caratterizzata dalla crescita incontrollata di cellule anomale. Più fattori possono contribuire alla crescita incontrollata; uno di questi è l’alterazione della funzionalità di proteine implicate nel controllo della crescita e della maturazione cellulare. Questa alterazione è spesso dovuta alla presenza di alcune mutazioni responsabili dell’inattivazione di proteine deputate all’inibizione della crescita cellulare o all’iperattivazione di altre deputate invece alla promozione della crescita. Il risultato è una crescita incontrollata e la proliferazione di cellule anomale (tumore).
I ricercatori hanno studiato a lungo (e continuano a farlo) le mutazioni genetiche implicate nella genesi tumorale, allo scopo di capirne meglio i meccanismi e sviluppare dei farmaci mirati. L’obiettivo primario consiste nel trovare farmaci in grado di controllare e fermare la crescita tumorale in maniera mirata (differente per ciascun tipo di tumore), limitando i danni causati dai farmaci alle cellule normali. Questo tipo di trattamento è chiamato Terapia Mirata (targeted therapy). Questo approccio è reso possibile dal fatto che alcuni tipi di tumore sono associati a specifiche mutazioni genetiche. Non tutti i tumori presentano necessariamente le stesse mutazioni; tuttavia è possibile classificare i vari tumori sulla base delle mutazioni presenti (che ricorrono in percentuali significative) così da sviluppare farmaci in grado di agire su quelle categorie tumorali. I farmaci agiscono così sui tumori che presentano specifiche mutazioni, ma non su quelli nei quali queste mutazioni sono assenti.
Questo approccio consente quindi di sviluppare:
- Farmaci antitumorali in grado di inibire proteine specifiche associate a certi tipi di tumori (due esempi
sono gli inibitori della tirosin-chinasi e l’anticorpo diretto contro il recettore per il fattore di crescita epidermic –EGFR) - Test genetici per rilevare la presenza di mutazioni nei tessuti neoplastici che possono suggerire al clinico la terapia da utilizzare per ottenere una risposta efficace
Lo studio e la ricerca riguardante la genetica delle cellule neoplastiche, è in continuo sviluppo, al fine di individuare nuove opportunità terapeutiche. Lo sviluppo della resistenza a specifiche terapie da parte di alcuni tumori, apre inoltre nuove prospettive di ricerca, volte a definire i meccanismi della resistenza e a trovare alternative terapeutiche valide.
Come e Perchè
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Perché questi esami sono importanti?
Il trattamento standard per la cura dei tumori prevede la chirurgia, la chemioterapia, la radioterapia o combinazioni di queste. La chemioterapia e la radioterapia si prefiggono di rallentare la crescita della massa tumorale, prevenire la metastasi e uccidere le cellule tumorali comprese quelle già diffuse in altre sedi dell’organismo (metastatizzate).
La chemioterapia attacca le cellule che sono in fase di crescita e divisione. La radioterapia uccide le cellule danneggiando i loro geni e impedendone la crescita e la divisione. Entrambi questi tipi di terapia possono colpire tutte le cellule in crescita e divisione, incluse quelle normali, comportando la comparsa di effetti collaterali piuttosto gravi. L’uso di queste terapie deve pertanto essere sempre bilanciato cercando di massimizzare gli effetti antitumorali, limitando al minimo il danneggiamento dei tessuti sani.
La terapia mirata (Targeted Therapy) è un approccio terapeutico relativamente nuovo, che fornisce l’opportunità di usare dei farmaci in grado di colpire selettivamente il tessuto neoplastico, riducendo gli effetti collaterali associati di solito alle terapie standard. Questo tipo di terapia si basa sul fatto che le caratteristiche genetiche delle cellule tumorali differiscono per alcuni aspetti rispetto a quelle delle cellule normali. La terapia mirata attacca meccanismi specifici riguardanti la crescita delle sole cellule tumorali. L’analisi dei prelievi bioptici del tumore prima dell’inizio della terapia farmacologia, consente di determinare quale possa essere la probabilità di risposta del paziente alla stessa.
Purtroppo si tratta di terapie molto costose dalle quali è possibile trarre beneficio sono nel caso in cui vengano trattati i tumori che presentano il meccanismo molecolare contro il quale esse sono rivolte.
Di seguito sono riportati due esempi di meccanismi utilizzati nella terapia mirata:
- Farmaci costituiti da piccole molecole che passano la membrana cellulare e bloccano il segnale
di crescita al sito attivo del recettore - Farmaci che si legano ai recettori sulla superficie della cellula e bloccano il “signaling” (cascata di segnali molecolari) di crescita cellulare
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Come si usano i test genetici per la terapia mirata?
I test genetici consentono di guidare il trattamento per certe tipologie di tumori, fornendo informazioni circa la possibile efficacia di uno specifico farmaco.
I geni sono segmenti di DNA che codificano per specifiche proteine. Le alterazioni a carico del DNA sono chiamate varianti genetiche (anche polimorfismi o mutazioni) e possono essere presenti in tutta la popolazione. Le mutazioni possono essere ereditarie e interessare tutte le cellule dell’organismo, o possono essere acquisite nel corso della vita e manifestarsi in maniera localizzata dopo l’esposizione a radiazioni, tossine o per ragioni non chiare. Le mutazioni possono causare alterazioni proteiche tali da indurre la crescita incontrollata delle cellule.
In molti casi, le mutazioni comportano l’aumento della produzione di una particolare proteina o la produzione di una proteina con funzionalità alterata. I tumori che presentano queste mutazioni tendono a crescere in modo più aggressivo, con una maggiore tendenza alla metastasi e/o resistenza alla chemioterapia. Allo stesso tempo però, queste stesse mutazioni possono rendere il tumore un buon candidato per l’utilizzo di farmaci mirati. I test genetici consentono di rilevare le mutazioni che identificano i tumori sensibili ad un tipo particolare di terapia ma anche di identificare i tumori che non rispondono a tale terapia. Esistono infatti mutazioni che, se presenti, rendono la cellula tumorale resistente al farmaco e non consentono quindi l’utilizzo di questo tipo di terapia.
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Quando vengono richiesti i test genetici?
Questi esami possono essere richiesti prima dell’inizio della terapia antitumorale o in quei casi in cui la chemioterapia non risulta essere efficace. Per l’esecuzione del test deve essere prelevato un campione di tessuto tumorale (biopsia) o può essere utilizzato un campione prelevato in precedenza per la diagnosi della neoplasia.
Il test viene fatto di norma una volta sola. Tuttavia, nel caso in cui si assista ad una progressione del tumore, potrebbe essere necessario ripetere il test alla ricerca di eventuali mutazioni acquisite in grado di rendere le cellule tumorali resistenti alla terapia già in atto.
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Quali sono gli esempi di questi esami?
Ciascun test genetico è in grado di rilevare le mutazioni in un determinato gene e i risultati ottenuti consentono di effettuare delle valutazioni riguardanti un solo tipo di terapia.
La tabella sottostante riporta alcuni esempi di tipi tumorali per i quali vengono utilizzati i test genetici come supporto nelle decisioni terapeutiche:
| TIPO DI TUMORE | GENE TESTATO* | INTERPRETAZIONE DEL RISULTATO |
|---|---|---|
| Cancro della mammella | Her2/neu | Quando presente, dovrebbe rispondere al trastuzumab |
| Leucemia mieloide cronica (LMC) | ABL1 | Non rispondente all’imatinib quando sono presenti mutazioni |
| BCR-ABL | Quando presente, può essere utilizzata nel monitoraggio della terapia mirata | |
| Tumore del colon | KRAS | Quando la mutazione è presente, il tumore è resistente agli inibitori tirosin- chinasici |
| BRAF | Prognosi infausta quando è presente la mutazione | |
| Tumore stromale gastrointestinale (GIST)-tumore raro del tratto digerente | KIT | A seconda del tipo di mutazione presente, risponde meglio all’imitinib, necessita di una dose massiccia di imatinib, risponde al sunitinib o è resistente all’imatinib |
| PDGFRA | Quando la mutazione è presente risponde peggio all’imatinib | |
| Melanoma | BRAF | Risponde meglio al vemurafenib quando è presente la mutazione nel mieloma metastatico |
| Sindromi mieloproliferative | JAK2 | Quando la mutazione è presente, deve essere misurata periodicamente per monitorare la risposta al farmaco (Ruxolitinib) |
| Tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) | EGFR | Miglior risposta agli inibitori della tirosin- chinasi come gefitinib ed erlotinib nei pazienti con specifiche mutazioni |
| EML4-ALK | Se presente, risponde agli inibitori ALK chinasi, come il crizotinib | |
| KRAS | Prognosi infausta quando sono presenti determinate mutazioni, resistenza agli inibitori della tirosin-chinasi e scarsa risposta alle terapie con platinum/vinorelbine | |
| ROS1 | Se presente, risponde agli inibitori ALK chinasi, come il crizotinib | |
| Tumore di incerta origine, manifestatosi in una sede inusuale e ritenuto una diffusione (metastasi) da un’altra sede | Molti geni valutati insieme(profilo genomico) | Aiuto nel determinare da quale sede origini il tumore per guidare la terapia |
*Il nome dei geni è abbreviato perché il nome esteso è di solito composto da molte parole. Per maggiori dettagli visitare Genetics Home Reference: Genes.
I tumori associati ad una forte storia familiare e quelli che colpiscono le persone in giovane età, hanno caratteristiche differenti da quelli che sopraggiungono in età adulta. Ad esempio i casi pediatrici di GIST sono molto differenti da quelli dei pazienti adulti e non hanno mutazioni a carico dei geni KIT o PDGFRA.
Solo le mutazioni più frequenti vengono testate. Un risultato negativo non esclude la possibilità di avere un’altra mutazione, meno comune. Per escludere la possibilità che nel campione in esame sia presente una mutazione, possono essere necessari altri test.
Alcuni test per specifiche mutazioni in alcuni tipi di tumore sono disponibili in modo limitato e/o non sono utilizzati in routine per scopi clinici. Questi test però sono utilizzati per ricerca e in alcuni casi sono utili anche nella clinica.
Alcuni esempi sono:
- PDGFRA, nelle sindromi mieloproliferative
- PIK3CA e NRAS, nel tumore del colon
- KIT e NRAS, nel melanoma
Domande Frequenti
Tutti dovrebbero sottoporsi ai test genetici tumorali?
Il test è necessario solo in quei pazienti che sono affetti da certi tipi di tumore, per i quali è stata verificata l’utilità della terapia mirata e quando il clinico la considera appropriata.
E’ possibile sottoporsi ad una di queste terapia e non trarne alcun beneficio?
Sì, alcune persone, pur rispondendo ai criteri che fanno deporre a favore della terapia, non rispondono comunque. Ciascuna persona e ciascun tumore hanno caratteristiche differenti.
E’ possibile iniziare una terapia mirata senza prima eseguire un test genetico?
Non è raccomandabile. E’ necessario valutare prima se si possiedono le caratteristiche che consentano una risposta adeguata alla terapia.
L’esame può essere effettuato ambulatorialmente o nell’ospedale più vicino al paziente?
Questi test richiedono personale qualificato e materiale specifico che non sono presenti in tutti i laboratori.
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Fonti
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