Mutazioni MTHFR

Il test per la ricerca delle mutazioni/varianti della metilene tetraidrofolato reduttasi (MTHFR) può essere usato per la ricerca di due varianti genetiche relativamente comuni del gene MTHFR, associate con l'aumento della concentrazione ematica di omocisteina. Non si tratta di un test eseguito routinariamente.

Questo test viene rischiesto tavolta come esame di approfondimento in seguito al riscontro di valori elevati di omocisteina e, occasionalmente, insieme al pannello di esami richiesti per calcolare il rischio di sviluppare patologie cardiovascolari (CVD) in persone con una storia personale o familiare di CVD o trombosi ad esordio precoce. Tuttavia, l'utilizzo dell'esame per la stima del rischio cardiovascolare non è unversalmente raccomandata e alcune linee guida ne scoraggiano l'utilizzo per lo screening della trombosi.

Può essere richiesto per verificare la presenza di familiarità per la mutazione/variante genetica, in persone con iperomocisteinemia. La varianti C677T e A1298C sono le più comuni e quelle che pertanto vengono di solito ricercate. Nelle famiglie portatrici di specifiche mutazioni, possono però essere ricercate quelle mutazioni.

Il test MTHFR può essere richiesto insieme ad altri esami volti alla valutazione del rischio trombotico, come il fattore V Leiden o il test per la ricerca della mutazione 20210 della proptrombina.

Sebbene il test MTHFR possa essere utilizzato come sostegno nella ricerca della causa della presenza di concentrazioni elevate di omocisteina, il significato clinico dei livelli di omocisteina non è chiaro. Nonostante alcuni studi suggeriscano che livelli elevati di omocisteina contribuiscono al rischio di CVD e/o trombosi, non è stato stabilito un legame diretto. La misura dei livelli di omocisteina come marcatore di rischio cardiaco non è raccomandata dall'American Heart Association. Il College of American Pathologists e l'American College of Medical Genetics raccomandano di non ricercare la variante C677T, a causa della sua limitata utilità, nei pazienti con propensione alla trombosi. Inoltre, l'utilità della misura dei livelli di omocisteina per la determinazione del rischio di CVD, di malattia vascolare periferica e di ictus è dubbia, per l'assenza, al momento, di studi che dimostrino chiari benefici o una riduzione del rischio nelle persone trattate con integratori di acido folico e vitamina B, nonostante la reale diminuzione dei livelli di omocisteina.

Il test MTHFR può essere richiesto in seguito al risocontro di valori elevati di omocisteina nel sangue, in particolare in persone con storia clinica o familiare per malattie cardiovascolari (CVD) e trombosi ad esordio precoce. Può talvolta anche essere richiesto in familiari di persone portatrici di mutazioni del gene MTHFR note, nonostante la presenza di valori normali di omocisteinemia e nonostante alcune linee guida ne scoraggino l'uso per lo screening per la trombofilia.

Nel caso in cui esista il sospetto di iperomocisteinemia, è raccomandata l'esecuzione del test per la misura dell'omocisteina piuttosto che quello per la ricerca delle mutazioni di MTHFR.

In moltissimi casi di iperomocisteinemia, l'esecuzione del test MTHFR non è necessaria.

I risultati sono in genere riportati come positivi o negativi e, se positivi, viene indicato il dettaglio del/delle mutazione/i presente/i. Spesso viene riportato anche un'interpretazione del risultato.

Solo una piccola parte di casi di iperomocisteinemia (livelli elevati di omocisteina) ha origine ereditaria. Tra questi, la presenza dei polimorfismi di MTHFR C677T e A1298C, è sicuramente tra le cause più comuni.

La presenza di iperomocisteinemia in persone omozigoti per la variante di MTHFR C677T o eterozigoti composte per C677T e A1298C, è con molta probabilità dovuta all'influenza che queste alterazioni ha sulla funzionalità dell'enzima MTHFR.

La presenza di due copie della variante A1298C non è di solito associata all'aumento dei livelli di omocisteina.

Nel caso in cui il test sia negativo, è probabile che l'innalzamento dell'omocisteina ematica sia dovuto ad altre cause o che siano presenti mutazioni rare e non rilevabili con i test eseguiti normalmente.

Le persone portatrici delle varianti del gene MTHFR e di altre varianti genetiche come quelle del fattore V Leiden o del gene della protrombina, hanno in maggior rischio di sviluppare trombosi. Alcuni studi suggeriscono che le donne omozigoti per la variante C677T hanno un rischio maggiore di avere figli con difetti del tubo neurale, sebbene il rischio sia comunque inferiore all'1%.

Le persone con livelli elevati di omocisteina nel sangue potrebbero essere a maggior rischio di sviluppare precocemente malattie cardiovascolari e/o trombosi ma, in molti casi, le persone con varianti genetiche di MTHFR non le svilupperanno mai. Uno studio del 2012 ha evidenziato che la presenza di livelli elevati di omocisteina nel sangue per periodi anche lunghi della vita non ha effetti o ha solo effetti lievi sulle malattie cardiovascolari.

Oltre alle varianti di MTHFR esistono altre cause dell'aumento dei livelli di omocisteina, come la carenza di vitamine B6, B12 e/o di folati. Queste sostanze sono infatti richieste per il metabolismo dell'omocisteina. 

La presenza di mutazioni rare del gene MTHFR non viene rilevata tramite il test MTHFR per la ricerca delle varianti C677T e A1298C.

La variante C677T comporta la sostituzione nella catena polipeptidica dell'enzima MTHFR di un aminoacido alanina con una valina mentre la variante A1298C comporta la sostituzione di un'alanina con una glutammina. La variante C677T comporta la produzione di un enzima dotato di minore attività.

L'enzima MTHFR è coinvolto nel metabolismo dei folati. Per questo motivo, le persone portatrici delle varianti/mutazioni del gene MTHFR e in trattamento con farmaci in grado di alterare il metabolismo dei folati, come il metotrexato, sono a maggior rischio di sviluppare i relativi effetti tossici. In persone che devono sottoporsi al trattamento con questi farmaci potrebbe essere richiesta l'esecuzione del test, al fine di aggiustare il dosaggio del farmaco e limitare il rischio di tossicità.

Una revisione di alcuni studi pubblicata nel 2014 ha supportato un'associazione tra l'allele MTHFR C677T e le cardiopatie congenite nelle popolazioni asiatiche e l'allele A1298C e la malattia cardiaca nella popolazione caucasica pediatrica.

No, ciascuna copia del gene MTHFR viene ereditata una da ciascun genitore e non può cambiare nel corso della vita.

Sebbene due persone possano avere le stesse varianti/mutazioni del gene MTHFR, gli effetti possono essere diversi. I livelli di omocisteina nel sangue sono influenzati da molteplici fattori, inclusa l'attività dell'enzima MTHFR, la concentrazione di vitamine B e di folati e lo stato di salute dell'individuo.