Rame

Noto anche come: Cu; Rame nelle urine delle 24 ore; Rame totale; Rame non legato alla Ceruloplasmina; Rame libero; Rame epatico
Nome ufficiale: Cu; Rame urinario; Rame totale; Rame libero; Cupremia; Cupruria
Ultima Revisione: Giugno 2025

Revisore:

Dr.ssa Valentina Pecoraro Azienda USL Modena

In sintesi

Perché?

Per misurare la quantità di rame nel siero (cupremia), nell’urina (cupruria) o nel tessuto
epatico, per la diagnosi e il monitoraggio della terapia farmacologica nei pazienti con la
malattia di Wilson.

Quando?

Per la valutazione della carenza di rame, della tossicità e dei disturbi del metabolismo del
rame, e nel caso in cui siano presenti segni e sintomi riconducibili alla malattia di Wilson.

Il campione

Un campione di sangue venoso e/o un campione d’urina delle 24 ore. È importante non contaminare il campione con fonti esterne di rame, in particolar modo per quanto riguarda le urine. Nel caso in cui i risultati delle analisi su sangue e urina forniscano risultati inaspettatamente elevati, è consigliabile ripetere il test su un altro campione per conferma.

La preparazione

Il test non richiede nessuna preparazione

L’Esame

Il test consente di misurare la quantità di rame nel sangue (cupremia), nell’urina (cupruria) o nel fegato (rame epatico). Il rame è un minerale essenziale utilizzato dall’organismo quale costituente di alcuni enzimi, i cuproenzimi. Tra questi, la ceruloplasmina è coinvolta nel metabolismo del ferro e trasporta oltre il 95% del rame totale nel plasma. Altri cuproenzimi sono coinvolti nella regolazione del metabolismo del ferro, nella sintesi dei neurotrasmettitori, nella reticolazione del collagene, nel trasporto degli elettroni, nella produzione di energia cellulare e nella produzione di melanina.
La principale fonte di rame sono gli alimenti, soprattutto crostacei, semi e frutta secca, frattaglie, cereali a base di crusca di frumento, prodotti integrali e cioccolato, nonché nell’acqua potabile proveniente da tubature in rame. Per i neonati, il latte materno, latte artificiale e gli alimenti dovrebbero essere le uniche fonti di rame senza necessità di ulteriori integrazioni.

Gli integratori alimentari fonte di rame contengono in genere ossido rameico, solfato rameico, chelati di amminoacidi di rame o gluconato di rame, la cui efficacia è limitata dalla presenza di forme diverse di rame.
La dose alimentare raccomandata varia in base all’età:

200 mcg/giorno per i neonati di età compresa tra 0 e 12 mesi
340 mcg/giorno per i bambini di età compresa tra 1 e 3 anni
440 mcg/giorno per i bambini di età compresa tra 4 e 8 anni
700 mcg/giorno per i bambini di età compresa tra 9 e 13 anni
890 mcg/giorno per gli adolescenti di età compresa tra 14 e 18 anni (1.000 mcg
durante la gravidanza e l’allattamento)
900 mcg/giorno per gli adulti di età pari o superiore a 19 anni (1.300 mcg durante la
gravidanza e l’allattamento)

Il 30%-40% del rame alimentare è assorbito nell’intestino tenue. L’assorbimento è favorito dagli aminoacidi e vitamina C contemporaneamente assunti con il rame, invece può essere inibito dall’assunzione di antiacidi o da un ambiente con pH elevato, dal consumo di fitati e da un’assunzione eccessiva di zinco, ferro, calcio, fosforo e molibdeno.
Circa i due terzi del rame assorbito sono immagazzinati nel tessuto scheletrico e muscolare. Una parte è immagazzinata nel fegato Nel fegato il rame viene in parte immagazzinato ed in parte legato ad una proteina chiamata apoceruloplasmina.
L’apoceruloplasmina, legando il rame, viene convertita nell’enzima ceruloplasmina. Circa il 95% del rame presente nel sangue è legato alla ceruloplasmina, la restante parte viene legata ad altre proteine, come l’albumina. Solo una piccola quota del rame rimane libero (non legato) nel sangue. Il fegato veicola l’eccesso di rame nella bile, il quale viene successivamente eliminato con le feci. Una percentuale minore di rame viene eliminata con l’urina.

La determinazione del rame nel siero è di supporto per la valutazione di una carenza o un eccesso di rame. Solitamente la determinazione del rame è accompagnata alla misurazione della ceruloplasmina. Basso livelli di ceruloplasmina e bassa escrezione urinaria di rame nelle 24 ore sono compatibile con una carenza di rame.

I fattori associati ad una carenza di rame sono:

Età avanzata
Malnutrizione, soprattutto nei bambini prematuri e in bambini a rischio
Malassorbimento: in presenza di bypass gastrico o altri interventi chirurgici
all’intestino tenue, morbo di Crohn, celiachia, fibrosi cistica
Perdita eccessiva di rame in caso di sindrome nefrosica, dialisi o ustioni estese
Gravidanza o allattamento
Compromissione immunitaria (AIDS, malattie autoimmuni)
Assunzione eccessiva di zinco, dovuta al legame competitivo con le
metallotioneine, necessarie per l’assorbimento sia di zinco che di rame, associata
all’integrazione di zinco per il trattamento della malattia di Wilson.

Segni e sintomi di carenza di rame possono includere anomalie ematologiche e/o neurologiche, come: Anemia macrocitica, normocitica o microcitica, neutropenia, Mielopatia, Neuropatia periferica, Neuropatia ottica, Miopatia, Andatura spastica, Ipopigmentazione.

La malattia di Menkes è una malattia genetica rara legata al cromosoma X causata da mutazioni del gene ATP7A, la proteina di trasporto del rame, che provocano carenza di rame a livello epatico e cerebrale I bambini che ne sono affetti manifestano ritardo della crescita, convulsioni, atrofia cerebrale e cerebellare, demielinizzazione, presenza di capelli crespi, grigi e fragili. Si manifesta nei neonati di età compresa tra 2 e 3 mesi con ritardo nelle tappe dello sviluppo neurologico e mortalità prematura entro i 3 anni di età.

Anche l’esposizione a grandi quantità di rame in un periodo di tempo limitato (esposizione
acuta) o l’esposizione a piccole quantità di rame per periodi di tempo prolungati
(esposizione cronica) possono portare ad un eccessivo accumulo di rame nell’organismo
(tossicità da rame), caratterizzata da danni al fegato e sintomi gastrointestinali come
dolore addominale, crampi, nausea, diarrea e vomito.
Aumento delle concentrazioni di rame si verificano in caso di:

Malattia di Wilson (un disturbo caratterizzato da una ridotta secrezione di rame
nella bile, che causa principalmente compromissione del fegato e del sistema
nervoso centrale)
Intossicazione idiopatica da rame
consumo di acqua contenente alti livelli di rame, solitamente acqua stagnante in
tubature contenenti rame
Difetto ereditario dell’omeostasi del rame

Risultati elevati possono essere osservati anche in donne che assumono estrogeni, pazienti anziani a causa di alterazioni nell’omeostasi del rame, in pazienti con colestasi cronica, insufficienza epatica acuta, pazienti con cardiomiopatia dilatativa, e subito dopo infarto del miocardio.

Malattia di Menkes
E’ causata da un alterato assorbimento intestinale del rame. La diagnosi avviene tra i 3 e i 6 mesi di vita con il manifestarsi di gravi sintomi neurologici.
Alla nascita i pazienti possono presentare ittero, ipotermia, ipoglicemia e difficoltà di alimentazione. Alcuni neonati presentano anche pectus excavatum ed ernia ombelicale e inguinale. Spesso, 1-2 mesi dopo la nascita i pazienti presentano capelli radi e opachi.
Inoltre, si associa a ritardo della crescita, difficoltà di alimentazione, vomito e diarrea. I principali segni sono cute pallida, fronte o occipite bombati, micrognazia e guance paffute.
I pazienti sviluppano gradualmente disfunzione motoria e crisi epilettiche, spasticità e debolezza degli arti.
La malattia è causata dalle mutazioni patogenetiche del gene ATP7A (Xq21.1), che codifica una proteina di trasporto del rame legata alla membrana (alfa polipeptide-ATPasi trasportante Cu2+). Ad oggi, sono note circa 300 mutazioni di questo gene.
La diagnosi si basa sul quadro clinico ed è supportata dalla riduzione dei livelli del rame e della ceruloplasmina nel siero.

Malattia di Wilson
È un disordine autosomico recessivo causato da un’alterazione del metabolismo del rame risultante in una ridotta secrezione del rame nella bile e un suo accumulo nel fegato, nel sistema nervoso centrale, ma anche nelle cornee, nei reni e cuore compromettendo la funzionalità degli organi.
I soggetti affetti manifestano prevalentemente sintomi epatici, ma anche neurologici(disordini del movimento, mal di testa, insonnia, disordini del sonno), psichiatrici (depressione, cambiamento della personalità).
La rilevazione di alti livelli di rame non legata alla ceruloplasmina, in associazione a bassi livelli di ceruloplasmina e aumento dell’escrezione di rame nell’urina delle 24 ore, sono suggestivi di malattia. La diagnosi di malattia di Wilson è confermata dai test genetici per la ricerca di mutazioni del gene ATP7B. in alcuni casi èuò essere richiesta anche la determinazione del rame epatico eseguita su biopsia epatica, per quei pazienti per i quali i test non invasi sono risultati incerti.

Somministrare un’integrazione di rame:
Non esiste al momento un consensus per quanto riguarda la dose, la durata, la via o forma di integrazione. La via orale è generalmente preferita, in casi di assorbimento intestinale compromesso potrebbe essere necessaria la via parenterale.
I sali di rame comunemente utilizzati per l’integrazione sono il gluconato di rame e il cloruro di rame.

Misurazione della concentrazione di rame nelle urine delle 24 ore:
Valori di riferimento normali (verificare sempre gli intervalli di riferimento del laboratorio di
esecuzione):

Adulti e bambini: < 40 mcg/24 ore (< 0,6 mcmol/24 ore)
Adulti e bambini: 2-80 mcg/L (0,03-1,26 mcmol/L)

La misurazione del rame nelle urine delle 24 ore viene solitamente eseguita in caso di:

Sospetta malattia di Wilson
Monitoraggio della terapia chelante: l’escrezione urinaria di rame deve essere
mantenuta a 200-500 mcg/24 ore per i pazienti in terapia di mantenimento
La concentrazione può risultare aumentata in presenza di: epatite cronica, cirrosi biliare,
colangite sclerosante primitiva, epatite autoimmune, proteinuria, artrite reumatoide.
Il campione deve essere raccolto in un contenitore di plastica o di vetro e acidificato con
acido cloridrico a pH 2.0.

Come e Perchè

Quali informazioni è possibile ottenere?

Misurazione del rame nel siero per la valutazione della carenza di rame, della tossicità e
dei disturbi del metabolismo del rame.

La misura del rame (nel sangue, nell’urina o nei tessuti) viene principalmente effettuata
come supporto alla diagnosi della malattia di Wilson, un raro disordine ereditario che
consiste in un eccessivo accumulo di rame nel fegato, nel cervello ed in altri organi.
Solitamente viene richiesta sia la misura dei livelli di rame totale che la misura della
ceruloplasmina. Nel caso di risultati discordanti o poco chiari viene anche richiesta la
misura del rame nell’urina delle 24 ore, al fine di rilevare l’eliminazione del rame nell’urina;
altrimenti, può essere effettuata una valutazione dell’eventuale accumulo di rame epatico
tramite prelievo bioptico.
Meno frequentemente, la misura del rame può essere effettuata per rilevare l’eccesso di
rame dovuto ad altre condizioni, per rilevare la carenza di rame o per il monitoraggio
terapeutico di tali patologie.
Raramente, la misura del rame viene richiesta anche come supporto alla diagnosi della
malattia di Menkes, un disordine raro caratterizzato da alterazioni nel trasporto di rame nel
sangue.

Quando viene prescritto?

I test del rame vengono richiesti, insieme alla ceruloplasmina, in presenza di segni e sintomi riconducibili alla malattia di Wilson, ad un eccessivo accumulo di rame o ad un avvelenamento da rame. Tali segni e sintomi includono:

Anemia
Nausea, dolori addominali
Ittero
Affaticamento
Variazioni dell’umore
Tremori
Difficoltà a camminare e/o nella deglutizione
Distonia (contrazioni muscolari involontarie prolungate che possono causare torsioni e spasmi intermittenti)
Formazioni circolari di colore bruno che insorgono a livello dell’iride (anelli di Kayser-Fleischer)

Talvolta, i test possono essere richiesti in presenza di segni e sintomi riconducibili a carenza di rame, quali:

Neutropenia (numero estremamente basso di neutrofili, un tipo di globuli bianchi)
Osteoporosi
Anemia
Più raramente, sintomi neurologici e ritardo nella crescita nei bambini

Uno o più test del rame possono essere effettuati periodicamente in corso di monitoraggio delle condizioni patologiche.

Il test del rame epatico (su biopsia) può essere richiesto nel caso in cui i valori del rame su sangue e su urina e la ceruloplasmina forniscano risultati discordanti o equivoci.

Raccolta e conservazione del campione: Raccogliere il siero in un contenitore privo di
metallo o in una siringa di plastica utilizzando un ago in acciaio inossidabile. Conservare il
campione in un contenitore privo di metallo.

Cosa significa il risultato del test?

La valutazione dei risultati della misura del rame deve essere effettuata nel contesto clinico e, di norma, rapportata ai valori di ceruloplasmina. Valori di concentrazione diversi da quelli di riferimento non sono sufficienti alla formulazione di una diagnosi, ma suggeriscono la necessità di ulteriori approfondimenti. La loro interpretazione può essere complicata dal fatto che la ceruplasmina, quale proteina della fase acuta, può essere presente in concentrazioni elevate anche in presenza di infezioni importanti o di episodi infiammatori. Inoltre, sia la ceruloplasmina che il rame sono di solito aumentati in gravidanza ed in corso di assunzione di estrogeni e contraccettivi orali.

Interpretazione dei risultati:

Test	Malattia di Wilson	Tossicità da rame	Malattia di Mankes	Carenza di rame
Rame (sangue)	Basso o normale	Alto	Basso	Basso
Rame libero (siero)	Alto	Alto	Basso	Basso
Ceruloplasmina	Bassa o normale	Alta	Bassa	Bassa
Rame (urine)	Molto alto	Alto	Basso	Basso
Rame nel fegato* (biopsia)	Positivo, ma potrebbe essere negativo in rapporto al sito di campionamento	Alto o normale	Basso	Basso

*il rame nel fegato è spesso distribuito in maniera non omogenea; pertanto, l’accumulo di rame potrebbe non essere rilevato nel campione.

Basse concentrazioni di rame nel sangue, elevate concentrazioni nell’urina, bassi livelli di ceruloplasmina ed aumenti del deposito epatico sono indicativi della presenza del Morbo di Wilson
Aumentati livelli di rame nel sangue e nell’urina associati a livelli di ceruloplasmina normali o elevati possono indicare sia un’eccessiva esposizione al rame, sia la presenza di condizioni che diminuiscono l’escrezione del rame, come la malattia epatica cronica, o che rilasciano il rame proveniente dai tessuti, come l’epatite acuta. Un aumento del deposito epatico può suggerire la cronicizzazione dello stato
Diminuzioni delle concentrazioni di rame sia nel sangue che nell’urina e della ceruloplasmina possono suggerire una carenza di rame
Un risultato normale del rame epatico può indicare il corretto funzionamento del metabolismo del rame ma può anche essere dovuto alla distribuzione irregolare del metallo nel fegato. In tal caso, il campione in esame non è rappresentativo delle condizioni del soggetto in esame

Nei pazienti trattati per la malattia di Wilson o per la tossicità indotta da rame tramite la somministrazione di farmaci che legano il rame (chelanti), i livelli nell’urina delle 24 ore possono rimanere elevati fino alla diminuzione dei depositi di rame nell’organismo, quando la concentrazione di rame nel sangue e nell’urina si normalizza.

In pazienti trattati per condizioni associate alla carenza da rame l’aumento dei livelli di rame totale e di ceruloplasmina indicano responsività alla terapia.

Nei pazienti trattati per la malattia di Wilson o per la tossicità indotta da rame tramite la
somministrazione di farmaci che legano il rame (chelanti), i livelli nell’urina delle 24 ore possono rimanere elevati fino alla diminuzione dei depositi di rame nell’organismo, quando la concentrazione di rame nel sangue e nell’urina si normalizza.
In pazienti trattati per condizioni associate alla carenza da rame l’aumento dei livelli di
rame totale e di ceruloplasmina indicano responsività alla terapia.

Nella intossicazione idiopatica da rame (ICT), i livelli sierici di rame e ceruloplasmina sono normali o leggermente elevati. Questi valori aiutano a escludere la diagnosi di malattia di Wilson, ma non sono diagnostici per l’intossicazione da rame idiopatica (ICT),che invece richiede la conferma istologica mediante biopsia epatica per quantificare il carico epatico di rame e identificare le alterazioni morfologiche epatiche caratteristiche.

C’è altro da sapere?

Terapia con GADOVERSETAMIDE può determinare una inaccurata misura del rame
sierico.
Il test su urine spot non è raccomandato per la determinazione dei livelli di rame a causa
della grande variabilità del contenuto di rame.

La concentrazione ematica del rame può aumentare in pazienti in terapia con farmaci quali carbamazepina o fenobarbital, così come in pazienti affetti da artrite reumatoide o da alcune forme di cancro.
La concentrazione ematica del rame è normalmente bassa alla nascita ed aumenta negli
anni successivi fino a raggiungere livelli massimi, quindi diminuisce leggermente fino ad
una sostanziale stabilizzazione.

Domande Frequenti

Chi dovrebbe sottoporsi ad una biopsia epatica?

Se si sospetta la presenza di malattia di Wilson, a seguito dei risultati degli esami del sangue, dell’urina e della diagnostica per immagini, è possibile eseguire una biopsia epatica per valutare la quantità di rame nel fegato e l’entità del danno epatico.

E’ possibile scegliere di eseguire il test del rame su sangue (totale e libero) o sull’urina?

Questi test forniscono informazioni complementari; il clinico prescriverà i test necessari per valutare la specifica situazione.

E’ necessario assumere degli integratori di rame o cercare di aumentarne l’assunzione tramite la dieta?

Nella maggior parte dei casi una dieta regolare è sufficiente a soddisfare il fabbisogno fisiologico di rame. Prima di assumere degli integratori o cambiare il regime alimentare è opportuno consultare il proprio medico.

Cos’è la malattia di Menkes?

La malattia di Menkes, nota anche come malattia del trasporto del rame, è un raro disordine ereditario a trasmissione recessiva che causa carenza di rame. Questa malattia è causata da una mutazione nel gene ATP7A situato sul cromosoma X. Questo significa che le bambine devono ereditare due copie del cromosoma X con il gene mutato per risultare affette, mentre i maschi, avendo un solo cromosoma X nel loro corredo genetico, sviluppano la malattia anche in presenza del solo cromosoma X con il gene mutato.

La mutazione determina una distribuzione irregolare del rame nell’organismo. Questo comporta l’accumulo in alcune sedi (come nell’intestino e nei reni) ed il deficit in altri tessuti, come quello cerebrale. I sintomi sono normalmente visibili fin dall’infanzia e determinano morte precoce. I segni e sintomi includono capelli radi e crespi, ritardo nella crescita e nello sviluppo, progressivo deterioramento del sistema nervoso, perdita del tono muscolare e convulsioni. L’incidenza è di circa 1 su 100.000 neonati.

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In questo sito

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Ceruloplasmina

Metalli Pesanti

Patologie/Condizioni Cliniche

– Malattia di Menkes
– Malattia di Wilson

Altrove sul web

EuroWilson

American Liver Foundation: Wilson Disease

Wilson Disease Association: Frequently Asked Questions

MedlinePlus: Menkes Syndrome

American Liver Foundation: Wilson Disease

Agency for Toxic Substances and Disease Registry: Copper

Risorse per i professionisti

Documenti, Documenti SIBioC e Intersocietari
Estratti Biochimica Clinica (Rivista Ufficiale di SIBioC – Medicina di Laboratorio)

Fonti

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