Papillomavirus (HPV)

Il test HPV può essere eseguito in corso di esame pelvico, una procedura durante la quale la paziente viene fatta sdraiare sul lettino ginecologico, con le gambe divaricate e leggermente alzate, al fine di facilitare l’osservazione di vulva, vagina, cervice, retto e pelvi.

Il medico che esegue il tampone inserisce delicatamente nella vagina lo speculum, un dispositivo che dilata leggermente le pareti vaginali in modo da favorire l'accesso alla cervice. La raccolta del campione di cellule della cervice uterina viene eseguita tramite una spatola ed un apposito spazzolino o un apposito dispositivo unico a forma di spazzola. Nel caso in cui il test HPV DNA risulti positivo viene allestito e letto il Pap Test, solitamente in modalità reflex, ovvero utilizzando lo stesso campione prelevato per il test molecolare.

La procedura può provocare un lieve fastidio e la sensazione temporanea di crampi. Può essere richiesto di svuotare la vescica subito prima del test.

In caso di autoprelievo, viene utilizzato un bastoncino per raccogliere un campione di cellule dalla cervice e dalla vagina. Dopo aver raccolto il campione, il bastoncino viene inserito in una provetta fornita dal kit.

Il test dell’HPV è principalmente utilizzato  per lo screening del tumore cervicale e/o per identificare le donne tra i 30 e i 65 anni esposte ad un rischio aumentato. Il test determina se la cervice uterina è stata infettata da papilloma virus ad alto rischio (hrHPV). L’infezione, se permane, può provocare cambiamenti nelle cellule della cervice fino ad una formazione tumorale.

Dal momento che l’infezione da HPV è stata riconosciuta come causa di tumore cervicale, il test dell’HPV è entrato a far parte degli esami di screening. Inoltre, il test HPV può essere utilizzato per stabilire il piano terapeutico nei pazienti con diagnosi di cancro orofaringeo, un tipo di cancro che colpisce la parte posteriore della gola.

In passato, il Pap Test era l'unico test utilizzato nell'ambito dei protocolli di screening per il tumore del collo dell'utero e veniva offerto, ogni 3 anni, a tutte le donne di età compresa tra i 25 ed i 64 anni. L'introduzione e validazione di un test molecolare per la ricerca del materiale genetico (DNA) dei tipi di HPV (test HPV DNA) ad "alto rischio" ha recentemente modificato le indicazioni dei programmi di screening nazionali. Il Piano Nazionale Prevenzione 2014-2018 ha infatti introdotto il test HPV DNA come test primario per lo screening. Questo test consente di individuare la presenza di HPV ad alto rischio prima ancora che le lesioni precancerose siano rilevabili tramite il Pap Test.

Di seguito, sono riportate le nuove raccomandazioni:

• Alle donne di età compresa tra i 25 ed i 30-35 anni (variazioni su base regionale), viene offerto il Pap Test che, in caso di esito negativo, deve essere ripetuto ogni 3 anni
• Alle donne di età compresa tra i 30-35 ed i 64 anni, viene offerto il test HPV DNA che, in caso di esito negativo, deve essere ripetuto ogni 5 anni

Nel caso in cui il test HPV DNA risulti positivo viene allestito e letto il Pap Test, solitamente in modalità reflex, ovvero utilizzando lo stesso campione prelevato per il test molecolare.

In caso di Pap Test negativo, la paziente vene invitata a ripetere il test HPV DNA dopo 1 anno: se il test HPV-DNA dopo un anno è negativo, la paziente rientra nell'intervallo di screening; se positivo, deve sottoporsi ad una colposcopia. La colposcopia è un esame ginecologico che consente al ginecologo di guardare la cervice attraverso il colposcopio (che illumina e ingrandisce l'immagine) e di rilevare eventuali anomalie che, se necessario, vengono asportate tramite biopsia ed esaminate per gli approfondimenti diagnostici.

Il test HPV DNA non viene offerto prima dei 30-35 anni perchè nelle donne più giovani le infezioni a risoluzione spontanea sono frequenti. Pertanto, lo screening con HPV DNA in questa popolazione porterebbe ad identificare e trattare lesioni con alta probabilità di regressione spontanea, generando interventi non necessari e costosi, oltre ad ansia e disagio nelle pazienti.
In assenza di infezione da parte di tipi HPV classificati ad "alto rischio", la probabilità di sviluppare il tumore della cervice è molto bassa. Inoltre, lo screening basato sul test HPV conferisce una protezione maggiore del 60-70% relativamente allo sviluppo di cervicocarcinoma rispetto allo screening basato sul Pap Test, consentendo di aumentare l'intervallo di screening da 3 anni (come richiesto per il Pap Test) a 5 anni.

Il test HPV può essere eseguito nelle seguenti circostanze:

• Screening per il tumore del collo dell'utero: l'obiettivo dello screening consiste nell'identificare eventuali lesioni pre-cancerose nella popolazione asintomatica, al fine di monitorarle o rimuoverle prima che possano progredire verso il cancro. Lo screening si prefigge di identificare il tumore ad uno stadio precoce, quando risulta più facilmente trattabile. La quasi totalità dei carcinomi della cervice sono causati da un'infezione persistente da papillomavirus (HPV). Il test HPV consente di monitorare efficacemente le pazienti affette da ceppi di HPV ad alto rischio e di rimuovere eventuali lesioni cervicali intraepiteliali prima dello sviluppo del cancro
• Follow-up: il test HPV può essere eseguito in seguito al riscontro nel Pap Test (striscio cervico-vaginale) della presenza di atipie cellulari. I risultati possono essere utilizzati per stabilire la necessità di una colposcopia, una procedura che consente al ginecologo di osservare la vagina e la cervice attraverso il colposcopio (che illumina e ingrandisce l'immagine) per verificare l’assenza o la presenza di lesioni. Durante questa procedura è possibile prelevare campioni per una biopsia e/o asportare chirurgicamente le lesioni eventualmente presenti (conizzazione). 
• Pianificare il trattamento per il cancro orofaringeo: si tratta di una tipologia di cancro che origina nelle tonsille o nella parte posteriore della gola. La maggior parte dei tumori orofaringei sono causati da un'infezioneda HPV. L’esecuzione di un test HPV è importante per pianificare il trattamento, in quanto i pazienti con tumore orofaringeo HPV-positivi devono essere sottoposti ad un trattamento differente rispetto a quelli HPV-negativi.

Di seguito, sono riportate le attuali raccomandazioni riportate nel Piano Nazionale Prevenzione 2014-2018 in merito allo screening per il carcinoma cervicale:

• Alle donne di età compresa tra i 25 ed i 30-35 anni (variazioni su base regionale), viene offerto il Pap Test che, in caso di esito negativo, deve essere ripetuto ogni 3 anni
• Alle donne di età compresa tra i 30-35 ed i 64 anni, viene offerto il test HPV DNA che, in caso di esito negativo, deve essere ripetuto ogni 5 anni

Occorre discutere con il proprio medico i pro e i contro delle varie strategie di screening, in modo da poter valutare l'approccio migliore.

E’ necessario uno screening più frequente per le donne con fattori di rischio, inclusi:

• Pregressa diagnosi di lesione cervicale precancerosa di alto grado o di tumore cervicale
• Infezione da HIV
• Sistema immunitario compromesso
• Esposizione al DES (dietilstilbestrolo) in epoca fetale

Le categorie che non dovrebbero sottoporsi a test di screening regolari includono:

• Donne di età inferiore ai 25 anni
• Donne di età superiore ai 64 anni
• Donne che hanno subito la rimozione dell'utero

I risultati del test HPV sono tipicamente riportati come negativi o positivi.

Un risultato positivo indica la presenza di cellule cervicali infettate da HPV ad “alto rischio”, ovvero responsabili dello sviluppo delle lesioni precancerose e successivamente del cancro. Tra questi, i tipi HPV 16 e 18 sono responsabili di circa il 70% delle forme tumorali, mentre la restante percentuale è causata dai tipi 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 e 59. Nel caso in cui il test HPV DNA risulti positivo viene allestito e letto il Pap Test, solitamente in modalità reflex, ovvero utilizzando lo stesso campione prelevato per il test molecolare.

Un risultato negativo indica che, al momento del prelievo, le cellule cervicali non riportavano modificazioni riconducibili ad un’infezione da ceppi da HPV ad “alto rischio”.

In tal caso, le donne di età compresa tra i 30-35 ed i 64 anni a cui è stato offerto il test HPV DNA come test primario per lo screening (Piano Nazionale Prevenzione 2014-2018) dovrebbero ripetere il test ogni 5 anni.

La maggior parte delle donne che si infettano con HPV ad alto rischio non sviluppano modificazioni pretumorali o tumori.

Essere infettati con HPV non significa necessariamente che il proprio partner abbia un’altra relazione. Il virus dell’HPV può rimanere latente per alcuni anni, perciò è possibile essere stati infettati in una relazione precedente e trasmettere al partner attuale il virus.
Anche se è molto raro, le donne in gravidanza possono trasmettere l’HPV al bambino durante il parto, con la formazione di lesioni alla gola o all’apparato fonetico (papillomatosi laringea o papillomatosi respiratoria ricorrente, RRP).

Essersi infettati con l’HPV non rappresenta un ostacolo per la fertilità o per portare a termine una gravidanza. Tuttavia. alcuni metodi utilizzati per trattare la crescita pre-tumorale risultante da un'infezione da HPV possono rendere più difficile la gravidanza o il parto. 

Sì, sono disponibili kit commerciali per l’esecuzione dell’autoprelievo di un campione di cellule cervicali o vaginali presso la propria abitazione. Il test di auto-campionamento Qvintip® (Aprovix) è stato validato per il rilevamento del Papilloma virus umano (HPV). Il kit fornisce le istruzioni da seguire per un corretto prelievo, un bastoncino per il prelievo del campione e una provetta in cui inserire il campione da spedire presso il laboratorio per l’analisi. 

In caso di esito negativo, il test HPV deve essere ripetuto ogni 5 anni; in caso di esito positivo viene allestito e letto il Pap Test. Se il Pap Test risulta negativo la paziente viene invitata a ripetere il test HPV DNA dopo 1 anno: se il test HPV-DNA dopo un anno è negativo, la paziente rientra nell'intervallo di screening; se positivo, deve sottoporsi ad una colposcopia.

Sulla base del livello di rischio stimato della paziente, il riscontro di un risultato positivo al test HPV può indicare la necessità di intervalli di screening più brevi, di eseguire un Pap Test di follow-up o di sottoporsi al trattamento per rimuovere le cellule cervicali anomale. Ulteriori considerazioni in seguito ad un test HPV positivo includono:

• Rilevamento di HPV 16 o 18; se la genotipizzazione dell'HPV rivela un'infezione da HPV di tipo 16 o 18, può essere raccomandato di sottoporsi a colposcopia, una procedura che esamina la cervice uterina al fine di rilevare eventuali anomalie che, se necessario, vengono asportate tramite biopsia ed analizzate per gli approfondimenti diagnostici, quali l’esame istologico
• Primo risultato positivo; il riscontro di un risultato positivo al test HPV in seguito ad un risultato negativo indica la presenza di una nuova infezione da HPV. La maggior parte delle nuove infezioni da HPV andranno incontro a risoluzione spontanea entro 6-12 mesi; tuttavia, in alcuni casi, l’infezione può diventare latente e determinare l’insorgenza di recidive
• Risultato positivo ricorrente; consiste nel riscontro di due risultati positivi intervallati da un test HPV negativo. La maggior parte delle infezioni positive ricorrenti è riconducibile a riattivazioni di infezioni latenti, acquisite in soggetti sessualmente attivi. I risultati positivi ricorrenti aumentano il rischio di incorrere in infezioni persistenti da HPV.
• Risultati positivi persistenti; la maggior parte delle infezioni da HPV si risolvono spontaneamente entro uno o due anni senza complicanze; tuttavia, circa il 10% delle pazienti svilupperanno infezioni persistenti. Le infezioni persistenti, definite come due risultati positivi consecutivi al test HPV a distanza di 12 mesi, espongono ad un rischio aumentato di sviluppare alterazioni cellulari a livello cervicale. Per queste pazienti è opportuno pianificare un follow-up appropriato.

Non esiste un trattamento specifico per il virus, ma solitamente il sistema immunitario è in grado di combattere l’infezione in pochi anni. Esistono dei trattamenti per i danni provocati dal virus. Le lesioni precancerose a livello della cervice possono essere trattate in vari modi, dalla criochirurgia che congela e distrugge le cellule anomale, alla rimozione chirurgica della parte di tessuto coinvolto. Rilevarle in tempo è fondamentale per evitare la formazione del tumore cervicale, più difficile da trattare.

Le lesioni genitali possono essere rimosse chirurgicamente, con il congelamento, con la bruciatura o con il laser. Nella maggior parte dei casi il trattamento risolve la situazione. Se le lesioni si manifestano nuovamente, il medico può cercare di bloccarle con iniezioni di interferone. Se non trattate, le lesioni possono sparire, rimanere uguali oppure crescere in dimensione e numero e aggregarsi in masse grandi.

Vaccinazione

Sono stati sviluppati vari vaccini diretti contro i tipi HPV più frequentemente associati allo sviluppo del tumore (HPV 16 e 18). I tre vaccini disponibili in Italia includono:

• Cervarix; in grado di prevenire le infezioni provocate da 2 tipi di HPV oncogeni (HPV 16 e 18)
• Gardasil; in grado di prevenire le infezioni provocate da 4 tipi di HPV oncogeni (HPV 6, 11, 16 e 18)
• Gardasil 9; in grado di prevenire le infezioni provocate da 9 tipi di HPV oncogeni (HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58)

I tre vaccini sono stati approvati per l’uso su ragazze dai 9 ai 26 anni, e i due Gardasil anche per la prevenzione delle lesioni genitali maschili in ragazzi e uomini dai 9 ai 26 anni. I vaccini sono somministrati in tre dosi in un periodo di sei mesi. Ad ogni dose dovrebbe essere usato lo stesso tipo di vaccino.

Questi vaccini non sono in grado di prevenire le infezioni provocate da tutti i possibili tipi responsabili dell'insorgenza tumorale; pertanto, le persone vaccinate devono comunque sottoporsi allo screening programmato per il cancro della cervice.

La FDA considera il vaccino sicuro ma efficace solo nel caso in cui venga somministrato prima dell’esposizione al virus. La AAP raccomanda che anche i giovani già sessualmente attivi si sottopongano al vaccino, poiché anche coloro che si sono già infettati con un tipo di HPV possono comunque trarre vantaggio dalla prevenzione verso gli altri tipi di virus inclusi nel vaccino.

Pratiche sessuali per una maggiore sicurezza

La monogamia (fare sesso con un solo partner) non previene l’infezione da HPV, perchè il partner può essersi infettato durante una precedente relazione, ma limitare il numero di partner sessuali riduce il rischio.
L’uso del preservativo può ridurre il rischio di diffusione dell’HPV, ma solo la pelle coperta dal preservativo rimane protetta. Il virus può infettare ogni porzione di pelle scoperta su genitali, inguine, cosce, ano, retto e talvolta anche sulla mucosa buccale.

Gli uomini rientrano nello screening per l’infezione da HPV?

Gli uomini normalmente non rientrano nello screening per l'HPV, a meno che non appartengano ad una categoria ad alto rischio per il tumore: pazienti con sistema immunitario compromesso o omosessuali. Al momento non esiste un test approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per determinare la presenza di HPV negli uomini; d’altra parte alcuni laboratori specializzati hanno validato un test del DNA su tampone rettale negli uomini. Gli uomini ad alto rischio possono inoltre eseguire un Pap Test in cui le cellule prelevate dall'ano vengono esaminate sotto forte ingrandimento, per rilevare eventuali anomalie. Come nei campioni di cellule cervicali, il risultato positivo deve essere seguito da altri test di approfondimento, tra cui una possibile biopsia.

Nessun test di laboratorio è caratterizzato da un’accuratezza del 100%; possono verificarsi sia risultati falsi positivi che falsi negativi.

• Il test HPV è caratterizzato da un alto tasso di risultati falsi positivi nelle pazienti giovani e pertanto non viene offerto prima dei 30-35 anni. Infatti, nelle donne in questa fascia d’età le infezioni a risoluzione spontanea sono frequenti; pertanto, lo screening con HPV in questa popolazione porterebbe ad identificare e trattare lesioni con alta probabilità di regressione spontanea, generando interventi non necessari e costosi, oltre ad ansia e disagio nelle pazienti. Generalmente, alle donne di età compresa tra i 25 ed i 30-35 anni viene offerto il Pap Test come metodo di screening

Talvolta, lo screening del carcinoma della cervice tramite test HPV o Pap Test può fallire l’identificazione di modificazioni cellulari anomale a livello della cervice, portando a risultati falsamente negativi. Poiché il carcinoma della cervice si sviluppa lentamente e possono passare anche molti anni prima che un'infezione da HPV evolva in cancro, sottoporsi a screening ad intervalli regolari aumenta la probabilità di identificare eventuali alterazioni cellulari prima dello sviluppo del tumore

Sì, al momento il vaccino non è protettivo contro il tumore cervicale, pertanto le donne vaccinate devono continuare a sottoporsi a screening.

Le donne che si sono sottoposte a isterectomia totale (rimozione dell’utero e della cervice) non necessitano di sottoporsi a screening per il tumore cervicale, a meno che l’isterectomia non venga fatta per trattare il tumore cervicale o una lesione pretumorale. Le donne che si sono sottoposte a isterectomia senza rimozione della cervice (isterectomia supercervicale) dovrebbero continuare a sottoporsi a screening.

Secondo il National Cancer Institute, ci sono altri fattori che possono aumentare il rischio dopo un’infezione da HPV: avere molti figli, usare contraccettivi orali a lungo, fumare. 
Ulteriori fattori di rischio includono:

• Avere il sistema immunitario compromesso (ad es., da un’infezione da HIV o da un trapianto d’organo)
• Essere sovrappeso
• Seguire una dieta povera di frutta e verdura
• Essere state esposte a DES (un farmaco somministrato ad alcune donne tra il 1940 e il 1971 per prevenire l'aborto spontaneo) prima della nascita
• Storia familiare di tumore cervicale
• Precedenti di infezioni da clamidia.

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