Porfirine

Noto anche come: Porfirine; Acido delta – minolevulinico; ALA; porfobilinogeno; PBG; Coproporfirina; Uroporfirina; Protoporfirina
Ultima Revisione: 22.06.2020
Ultima Modifica: 22.06.2020

Articolo approvato dal Comitato editoriale di labtestsonline.org ed in corso di revisione da parte del Comitato editoriale italiano

In sintesi

Perché?

Come supporto alla diagnosi e talvolta al monitoraggio delle porfirie.

Quando?

In presenza di sintomi di porfiria acuta neurologica, quali dolori addominali, formicolio alle estremità, debolezza muscolare e/o stato confusionale o allucinazioni, o sintomi riconducibili alla porfiria cutanea, quali arrossamento, comparsa di vescicole o screpolature sulla pelle esposta al sole.

Il campione

Il tipo di campione richiesto dipende dall’esame prescritto:

Campione di feci (non contaminato da acqua o urina)
Campione di sangue venoso prelevato da un braccio
Campione di urina estemporaneo o delle 24 ore

La preparazione

Nel caso in cui si sospetti una porfiria neurologica, il campione dovrebbe essere raccolto durante un episodio acuto.

L’Esame

Le porfirine sono un gruppo di composti definiti dalla loro struttura chimica. Questi composti sono sottoprodotti della sintesi dell’eme e sono normalmente presenti in basse concentrazioni nel sangue e nei fluidi corporei. L’esame misura le porfirine ed i loro precursori nell’urina nel sangue e/o nelle feci.

Il gruppo eme è un pigmento contenente ferro che compone l’emoglobina e numerose altre proteine. È costituito da una porzione organica (protoporfirina) legante un atomo di ferro. La sintesi dell’eme é un processo graduale che richiede l’azione sequenziale di 8 enzimi diversi. La carenza di uno di questi enzimi interrompe tale processo, con conseguente accumulo dei precursori della porfirina, quali uroporfirine, coproporfirine e protoporfirine, nei fluidi e nei tessuti dell’organismo. Il tipo di precursori che si accumulano dipende dall’enzima carente o non funzionale; i precursori possono essere tossici.

Il test consente di diagnosticare e monitorare un gruppo di patologie definite porfirie. Esistono sette tipi di porfirie, ciascuno dei quali è associato ad una diversa carenza di enzimi. La maggior parte delle porfirie sono ereditarie, dovute alla presenza di variazioni nella sequenza di un gene. Le porfirie vengono classificate come neurologiche, cutanee o entrambe, sulla base dei segni e sintomi presenti.

Le porfirie con sintomi neurologici si presentano con attacchi acuti che possono durare per giorni o settimane. Sono caratterizzate dalla presenza di dolori addominali, costipazione, stato confusionale, allucinazioni e convulsioni. Esistono quattro tipi di porfirie neurologiche: Porfiria Acuta Intermittente (AIP), Porfiria Variegata (VP), Coproporfiria Ereditaria (HCP) e Porfiria ALA-Deidratasi Carente (ALAD), particolarmente rara. In alcuni casi di VP e di HCP possono essere presenti anche sintomi cutanei.

Le porfirie cutanee sono associate a fotosensibilità, che causa rossore, gonfiore, sensazione di bruciore, vescicole, ispessimento della pelle, iperpigmentazione ed in alcuni casi cicatrici. Esistono tre tipi di porfirie cutanee: Porfiria Cutanea Tarda (PCT), Protoporfiria (anche detta Protoporfiria Eritropoietica; EPP) e Porfiria Eritropoietica Congenita (CEP).

Attualmente la comunità scientifica non concorda sull’eventualità che tutte le porfirie siano ereditarie. La porfiria cutanea tarda (PCT) può essere determinata da fattori genetici o ambientali, come l’esposizione a determinate sostanze chimiche, o dalla presenza di lesioni significative a livello epatico. Questo tipo di PCT viene definito “acquisito” o “sporadico”. Nei pazienti con PCT acquisita la patologia si sviluppa solitamente dopo i 30 anni, mentre l’esordio in età infantile è raro.

La diagnosi di queste patologie si avvale della misura delle porfirine e dei loro precursori nell’urina, nel sangue e/o nelle feci. Il test può includere la misura di uno o più dei seguenti composti:

Porfobilinogeno (PGB), un precursore della porfirina presente nell’urina
Acido delta-aminolevulinico (ALA) un precursore della porfirina presente nell’urina
Porfirine (uroporfirine, coproporfirine e protoporfirine) nell’urina, nelle feci e nel sangue

Alcuni laboratori specializzati possono offrire test per uno o più enzimi coinvolti. L’enzima più comunemente misurato è la porfobilinogeno deaminasi (PBG-D) negli eritrociti, utile per i pazienti affetti da porfiria acuta intermittente. Alcuni laboratori offrono test genetici per la ricerca di mutazioni di geni specifici che causano uno dei vari tipi di porfirie, ma questo test non è disponibile ovunque

Come e Perchè

Quali informazioni è possibile ottenere?

I test delle porfirine consentono di diagnosticare e talvolta di monitorare le porfirie. Le porfirie possono essere classificate in due gruppi di patologie sulla base dei segni e sintomi presenti: porfirie neurologiche e cutanee. Poiché alcuni tipi di porfirie possono essere associate a sintomi non ben definiti, il test consente di effettuare diagnosi differenziale tra queste. Il clinico può richiedere uno specifico test sulla base dei segni e sintomi presenti e dell’anamnesi clinica e familiare del paziente.

Le porfirie neurologiche sono associate ad attacchi acuti riguardanti il sistema nervoso e/o il canale digerente. Esse comprendono la Porfiria Intermittente Acuta (AIP), la Porfiria Variegata (VP), la Coproporfiria Ereditaria (HCP) e la Porfiria da Deficit di ALA Deidratasi (ADP).

I test per le porfirie neurologiche includono:

Porfobilinogeno (PBG) urinario, un precursore delle porfirine. Rappresenta il test di primo livello
Nel caso in cui l’esame per il PBG fornisca un risultato alterato, vengono eseguiti anche i test per l’uroporfirina, la corproporfirina ed altri precursori delle porfirine, per fornire ulteriori informazioni sul tipo di porfiria neurologica presente
Per la diagnosi differenziale tra VP e HCP può essere richiesto un test delle porfirine sulle feci
Per la diagnosi di ALAD può invece essere richiesto il test dall’acido delta-aminolevulinico (ALA). Questo esame può essere prescritto insieme al PGB come parte del procedimento diagnostico, poiché generalmente elevato in tutte e quattro le porfirie neurologiche

Le porfirie cutanee sono caratterizzate da sintomi cutanei. Queste porfirie includono la Porfiria Cutanea Tarda (PCT), la Protoporfiria (anche chiamata Protoporfiria Eritropoietica; EPP) e la Porfiria Eritropoietica Congenita (CEP).

I test più frequentemente richiesti per queste patologie includono:

Porfirine urinarie per la valutazione di pazienti adulti con vescicole, cicatrici e iperpigmentazioni nelle aree della pelle esposte al sole (sospetto PCT)
Porfirine ematiche per la diagnosi di pazienti con EPP, caratterizzati da arrossamento, prurito e gonfiore correlato con l’esposizione al sole
Test delle porfirine ematiche e urinarie per la diagnosi di CEP, una rara malattia caratterizzata da un’estrema fotosensibilità nei bambini

Questi test vengono talvolta richiesti per monitorare i pazienti con diagnosi di porfiria.

I test enzimatici possono essere utilizzati per confermare la diagnosi di un tipo specifico di porfiria, misurando l’attività degli enzimi coinvolti nel processo di sintesi dell’eme. Tale processo richiede l’azione di 8 enzimi diversi, la carenza di uno dei quali è correlata all’insorgenza di un tipo specifico di porfiria.

I test genetici rappresentano un altro metodo di conferma diagnostica, ma non sono disponibili ovunque. Entrambi i tipi di test possono essere utilizzati per identificare i familiari affetti da porfiria ereditaria, anche se asintomatici.

Quando viene prescritto?

I test per le porfirine possono essere richiesti qualora un paziente mostri segni e sintomi di porfiria. Generalmente il paziente manifesta sintomi neurologici o cutanei, ma coloro che sono affetti da VP e da HCP possono presentarli entrambi.

Porfirie neurologiche acute; i test possono essere richiesti in pazienti con sintomi acuti che durano per alcuni giorni, fino ad una settimana. Gli attacchi possono essere innescati da molteplici farmaci e fattori ambientali, quali alterazioni nelle abitudini alimentari, stress ed esposizione a sostanze tossiche. I segni e sintomi possono includere:

Dolore addominale, nausea
Costipazione
Neuropatia periferica: formicolio, intorpidimento o dolore alle estremità
Debolezza muscolare
Ritenzione idrica
Stato confusionale, allucinazioni
Urine scure (color rosso o marrone)

Porfirie cutanee; i test possono essere richiesti in presenza di segni e sintomi in aree esposte alla luce solare, quali:

Vescicole
Cicatrici
Iperpigmentazione
Rossori
Prurito
Bruciore
Gonfiore

Una volta diagnosticate, le porfirie necessitano di un monitoraggio regolare del paziente tramite l’ausilio di questi test.

Cosa significa il risultato del test?

L’interpretazione di questi test richiede particolare attenzione. I risultati in genere vengono definiti “normali” se al di sotto di una certa soglia, ed “aumentati” se superiori a tale soglia.

Una o più porfirine o i loro precursori sono in genere elevate nei pazienti affetti da porfiria; sulla base di quale porfirina è elevata, e in che tipo di campione, è possibile stabilire la diagnosi. Per esempio, il PBG urinario è significativamente aumentato nelle persone affette da porfiria neurologica. Tuttavia, le porfirine possono aumentare anche a causa di molteplici altre condizioni e patologie. Inoltre, i livelli di porfirine possono diminuire e rientrare all’interno dei valori di riferimento nel periodo di tempo che intercorre tra un attacco e quello successivo. L’interpretazione del pattern può essere difficile e richiede personale esperto.

Se i risultati dei test iniziali sono negativi, allora è improbabile che il paziente sia affetto da porfiria. Il riscontro di test di primo livello positivi deve però essere seguito da ulteriori test di conferma.

I pazienti in genere non necessitano dell’esecuzione di tutti i test. La tabella sottostante riassume i pannelli di risultati tipici per ciascuna patologia:

TIPO DI PORFIRIA	*ALA E PBG URINARIE**	PORFIRINE URINARIE	PORFIRINE FECALI	PORFIRINE ERITROCITARIE
Porfiria intermittente acuta	Aumentate	URO*aumentate	Normali	Normali
Porfiria variegata	Aumentate	COPRO aumentate	PROTO, COPRO aumentale	Normali
Copro porfiria ereditaria	Aumentate	COPRO aumentate	COPRO aumentate	Normali
Carenza di ALA-deidratasi	Solo ALA aumentata	COPRO aumentate	–	PROTO aumentate
Porfiria curtanea tarda	Normali	URO, carbossile-7 aumentate	Isocoproporfirina aumentata	Normali
Protoporfiria	Normali	Normali	PROTO aumentate	PROTO aumentate (zinco-protoporfirina)
Porfiria eritropoietica congenita	Normali	URO, COPRO aumentate	COPRO aumentate	URO, COPRO aumentate

ALA = Acido aminolevulinico; PBG = Porfobilinogeno; URO = Uroporfirine; COPRO = Coproporfirine; PROTO = Protoporfirine

*può aumentare solo durante un attacco acuto

Tabella adattata da: “Iron and porphyrin metabolism,” Clinical Chemistry: Theory, Analysis and Correlation, per gentile concessione di William E. Schreiber, MD.

ALA = Acido aminolevulinico; PBG = Porfobilinogeno; URO = Uroporfirine; COPRO = Coproporfirine; PROTO = Protoporfirine

*può aumentare solo durante un attacco acuto

Tabella adattata da: “Iron and porphyrin metabolism,” Clinical Chemistry: Theory, Analysis and Correlation, per gentile concessione di William E. Schreiber, MD.

Nel caso in cui vengano eseguiti anche i test enzimatici, la presenza di ridotti livelli degli enzimi può confermare la diagnosi. Per esempio, la diminuzione della porfobilinogeno deaminasi può confermare la diagnosi di porfiria intermittente acuta.

La presenza di mutazioni genetiche conferma la presenza di porfiria ereditaria all’interno di una famiglia. Tuttavia, i test genetici non sono in grado di fornire indicazioni circa la possibilità o meno che il paziente sviluppi i segni e sintomi della patologia, né la loro entità. Fortunatamente, la maggior parte dei portatori di alterazioni genetiche non svilupperà mai un attacco.

C’è altro da sapere?

La diagnosi di porfiria può risultare difficoltosa. Si tratta di patologie rare, i cui segni e sintomi possono essere facilmente scambiati con quelli presenti in altre patologie più diffuse.

Una grande varietà di farmaci, l’alcool ed altri fattori ambientali come abitudini alimentari, stress e malattie, possono scatenare attacchi acuti di porfiria neurologica in coloro che presentano la malattia latente o inattiva. Allo stesso modo, l’esposizione al sole può provocare lesioni cutanee in pazienti con porfiria cutanea.

L’attenzione al mantenimento di uno stile di vita volto ad evitare i fattori scatenanti é il modo più efficace per minimizzare gli effetti della porfiria.

Alcuni laboratorio possono misurare le porfirine su plasma, bile o altri liquidi; tuttavia, questo tipo di analisi non è solitamente necessaria per stabilire la diagnosi.

Domande Frequenti

Una porfiria latente può avere influenze sulla salute del paziente?

Nella maggior parte dei casi no, poiché la porfiria può rimanere quiescente. Tuttavia, è importante diagnosticare una porfiria latente in persone con anamnesi familiare positiva per queste patologie, al fine di fornire trattamenti e terapie farmacologiche, così come per evitare eventuali farmaci e fattori in grado di scatenare la comparsa di segni e sintomi.

I test delle porfirine possono essere eseguiti ambulatorialmente?

No, questi test richiedono strumenti specialistici e molta attenzione nell’interpretazione. Alcuni possono essere svolti in un laboratorio ospedaliero mentre altri possono aver bisogno di essere inviati ad un laboratorio di riferimento.

Perché il clinico può richiedere l’esecuzione del test su un campione di urina delle 24 ore se è già stato effettuato un test su un campione estemporaneo?

L’esecuzione del test in un campione estemporaneo di urina è utile come test di screening. La positività al test di screening richiede però la ripetizione del test su un campione di urine delle 24 ore, il quale fornisce una misura più accurata della quantità di porfirine escrete nell’urina

È possibile che ad una persona alla quale sia stata diagnosticata una porfiria molti anni fa non siano mai comparsi i sintomi relativi?

Potrebbe trattarsi di una patologia latente o, altrimenti, di una diagnosi errata. In passato, i test per le porfirine non erano molto accurati ed è verosimile che alcuni pazienti abbiano ricevuto diagnosi non corrette.

Le informazioni reperibili su internet non forniscono indicazioni chiare riguardo quali siano i farmaci sicuri e non sicuri per i pazienti affetti da porfiria. Perché?

Le informazioni riguardanti i farmaci sicuri per la porfiria sono incomplete. Le porfirie sono un gruppo di patologie rare e negli ultimi anni sono stati introdotti sul mercato molti nuovi farmaci. Per questo motivo, le informazioni sono spesso incomplete o discordanti, poiché non si può essere certi della sicurezza di un farmaco fintanto che questo non venga testato su un numero sufficiente di pazienti affetti da quella patologia.

Pagine Correlate

In questo sito

Test:

Zincoprotoporfirina (ZPP)

Altrove sul web

Panoramica sulla porfiria

Gruppo Italiano Porfiria (GrIP)

American Porphyria Foundation (APF)

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK): Porph…

Genetic Home Reference: Porphyria

NIH, Office of Rare Diseases Research: Porphyria

National Organization for Rare Disorders: Porphyria

National Human Genome Research Institute: Learning about Porphyria

Risorse per i Professionisti

Documenti, Documenti SIBioC e Intersocietari
Estratti Biochimica Clinica (Rivista Ufficiale di SIBioC – Medicina di Laboratorio)

Fonti

Fonti utilizzate nella revisione corrente

2020 review performed by Grace R. Williams, PhD, Virginia Commonwealth University Health System, Assistant Professor, Division of Clinical Pathology, Toxicology Laboratory Director, Clinical Chemistry Laboratory Associate Director.

(April 14, 2020) NIH Genetic and Rare Diseases Information Center. Porphyria. Available online at https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10353/porphyria#diseaseOverviewSection. Accessed April 2020.

(April 14, 2020) American Porphyria Foundation Guidelines for Health Professionals: Emergency Room Guidelines for Acute Porphyrias. Available online at https://porphyriafoundation.org/for-healthcare-professionals/emergency-room-guidelines-for-acute-porphyrias/. Accessed April 2020.

(April 14, 2020) National Organization of Rare Diseases. Porphyria Cutanea Tarda. Available online at https://rarediseases.org/rare-diseases/porphyria-cutanea-tarda/. Accessed April 2020.

(April 14, 2020) Mayo Clinic Laboratories Test Catalog: Porphyria Acute Testing Algorithm. Available online at https://www.mayocliniclabs.com/it-mmfiles/Porphyria__Acute__Testing_Algorithm.pdf. Accessed April 2020.

(April 14, 2020) Mayo Clinic Laboratories Test Catalog: Porphyria Cutaneous Testing Algorithm. Available online at https://www.mayocliniclabs.com/it-mmfiles/Porphyria__Cutaneous__Testing_Algorithm.pdf. Accessed April 2020.

(April 14, 2020) NIH National Library of Medicine MedlinePlus. Porphyria. Available online at https://medlineplus.gov/ency/article/001208.htm. Accessed April 2020.

Rifai N, Horvath AR, Wittwer CT eds. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics, 6th Ed. Porphyrias and Porphyrins p. 776-799.

Fonti utilizzate nelle precedenti revisioni

Schreiber WE. Iron, porphyrin and bilirubin metabolism. In: Clinical Chemistry: Theory, Analysis and Correlation, 4th Ed (LA Kaplan, AJ Pesce, SC Kazmierczak, Eds), CV Mosby, St. Louis, 2003, pp. 657-674.

Pagana, Kathleen D. & Pagana, Timothy J. (2001). Mosby’s Diagnostic and Laboratory Test Reference 5th Edition: Mosby, Inc., Saint Louis, MO. Pp325, 670-672.

(2003 March) Porphyria. NIH Publication No. 03-4632, National Digestive Diseases Information Clearinghouse (NDDIC). Available online at http://digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/porphyria/index.htm.

(© 2004). Three articles [see below]. American Porphyria Foundation, For Physicians. Available online through http://www.porphyriafoundation.com:
AIP, HCP, VP, & ADP, Diagnosis.
http://www.porphyriafoundation.com/for_physicians/aip/aip02.html
EPP.
http://www.porphyriafoundation.com/for_physicians/epp/epp02.html
PCT.
http://www.porphyriafoundation.com/for_physicians/pct/pct04.html

Cohen, E. (2003 June 5, Update). Porphyria. MedlinePlus Medical Encyclopedia. Available online: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001208.htm.

(© 1995-2004) Porphyrias, Introduction. The Merck Manual 2nd Home Edition, Section 12. Disorders of Nutrition and Metabolism, Chapter 160. Available online at http://www.merck.com/mrkshared/mmanual_home2/sec12/ch160/ch160a.jsp.

(© 1995-2004). Chapter 14. The Porphyrias. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Section 2. Endocrine And Metabolic Disorders. Available online at http://www.merck.com/mrkshared/mmanual/section2/chapter14/14a.jsp.

(© 2004). Six articles [see below]. ARUP’s Guide to Clinical Laboratory Testing. Available online through http://www.aruplab.com
Aminolevulinic Acid (ALA), Urine.
http://www.aruplab.com/guides/clt/tests/clt_al48.jsp#1141880
Porphobilinogen (PBG) Deaminase, Erythrocyte.
http://www.aruplab.com/guides/clt/tests/clt_146b.jsp#1144972
Porphobilinogen (PBG), Urine.
http://www.aruplab.com/guides/clt/tests/clt_147b.jsp#1144990
Porphyrins, Urine.
http://www.aruplab.com/guides/clt/tests/clt_150b.jsp#1145094
Porphyrins, Fecal.
http://www.aruplab.com/guides/clt/tests/clt_149b.jsp#1145074
Porphyrins, Blood and Serum.
http://www.aruplab.com/guides/clt/tests/clt_148b.jsp#1145040

Clarke, W. and Dufour, D. R., Editors (2006). Contemporary Practice in Clinical Chemistry, AACC Press, Washington, DC. Pp 439, 440t.

Wu, A. (2006). Tietz Clinical Guide to Laboratory Tests, Fourth Edition. Saunders Elsevier, St. Louis, Missouri. Pp 874-879.

Levin, M. (2007 March 8, Updated). Porphyrins urine. MedlinePlus Medical Encyclopedia. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003614.htm. Accessed on 4/21/08.

Alexander, D. (2007 May 29, Updated). Porphyrins – Blood. MedlinePlus Medical Encyclopedia. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003372.htm. Accessed on 4/21/08.

Frye, R. and DeLoughery, T. (2007 June 26). Pophyria, Acute. emedicine. Available online at http://www.emedicine.com/ped/TOPIC1870.HTM. Accessed on 4/21/08.

(© 2007). About Porphyria and Why laboratory tests are important for diagnosis of porphyrias. American Porphyria Foundation. Available online at http://www.porphyriafoundation.com/about_por/index.html. Accessed on 4/20/08.

Frank, E. and Leiferman, K. (Updated 2011 June). Porphyrias. ARUP Consult [On-line information]. Available online at http://www.arupconsult.com/Topics/Porphyrias.html?client_ID=LTD. Accessed October 2011.

Mir, M. and Logue, G. (Updated 2009 October 1). Porphyria Overview. Medscape Reference [On-line information]. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/1389981-overview. Accessed October 2011.

Dugdale, D. (2011 February 28). Porphyrins – blood. Medline Plus Medical Encyclopedia [On-line information]. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003372.htm. Accessed October 2011.

Dugdale, D. (2011 February 28). Porphyrins – urine. Medline Plus Medical Encyclopedia [On-line information]. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003614.htm. Accessed October 2011.

Thunell, S. (Updated 2008 August). Overview of Porphyrias, Acute Porphyrias, Cutaneous Porphyrias. Merck Manual for Healthcare Professionals [On-line information]. Available online through http://www.merckmanuals.com. Accessed October 2011.

(© 1995–2011). Unit Code 81052: Porphyrins Profile. Mayo Clinic Mayo Medical Laboratories [On-line information]. Available online at http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Overview/81052. Accessed October 2011.

(Reviewed 2009 July). Porphyria. Genetics Home Reference [On-line information]. Available online at http://ghr.nlm.nih.gov/condition/porphyria. Accessed October 2011.

Harmening D. Clinical Hematology and Fundamentals of Hemostasis, Fifth Edition, F.A. Davis Company, Philadelphia, 2009, Pp 130-131.

Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL eds (2005). Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16th Edition, McGraw Hill, Pp 2303-2308.

Schreiber WE. Iron and porphyrin metabolism. In: Clinical Chemistry: Theory, Analysis and Correlation, 5th Ed (LA Kaplan, AJ Pesce, Eds), Mosby, St. Louis, 2009, Pp. 755-770.

Pischik E, Kauppinen R. An update of clinical management of acute intermittent porphyria. Appl Clin Genet. 2015 Sep 1;8:201-14. Available online at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26366103. Accessed May 2016.

Betur S, et al. Clinically important features of porphyrin and heme metabolism and the porphyrias. Metabolites. 2014 Nov 3;4(4):977-1006. Available online http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4279155/. Accessed May 2016.

Bissell DM, Wang B. Acute Hepatic Porphyria. J Clin Transl Hepatol. 2015 Mar;3(1):17-26. Available online http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4542079/. Accessed May 2016.

Mir, M. and Logue, G. (Updated 2015 October 3). Porphyria Overview. Medscape Reference [On-line information]. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/1389981-overview. Accessed May 2016.

(2015) National Organization for Rare Disorders. Porphyria. Available online at http://rarediseases.org/rare-diseases/porphyria/. Accessed May 2016.

(Updated February 2014) National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). Porphyria. Available online at http://digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/porphyria/index.aspx. Accessed May 2016.

(Updated 1/27/2015) Chen Y. Porphyrins – urine. MedlinePlus Medical Encyclopedia. Available online at https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003614.htm. Accessed May 2016.