Inibitori del Fattore di Necrosi Tumorale (TNF) e Anticorpi anti-inibitori del TNF
Noto anche come:anti-TNF; anti-inibitori del TNF; farmaci anti-TNF; Infliximab e anticorpi anti-Infliximab; Adalimumab e anticorpi anti-Adalimumab; Certolizumab e anticorpi anti-Certolizumab; Golimumab e anticorpi anti-Golimumab; terapia con anticorpi monoclonali (MAb)
Ultima Revisione: 10.02.2025
Ultima Modifica: 10.02.2025
Dr.ssa Elena De Santis; SSO Diagnostica delle Patologie Autoimmuni, Dipartimento integrato interaziendale di Medicina di Laboratorio, Ospedale Civile S.Agostino
Dr.ssa Alessandra Melegari; SSO Diagnostica delle Patologie Autoimmuni, Dipartimento integrato interaziendale di Medicina di Laboratorio, Ospedale Civile S.Agostino
In sintesi
Perché?
– Per monitorare la terapia con gli inibitori del TNF, determinando se la concentrazione del farmaco nel sangue è all’interno dell’intervallo terapeutico, se occorre aggiustare la dose somministrata o se è necessario considerare altre opzioni terapeutiche
– Per rilevare la presenza di anticorpi anti-inibitore del TNF che potrebbero compromettere l’efficacia della terapia
Quando?
In pazienti affetti da patologie autoimmuni che manifestano episodi parossistici o che non rispondono alla terapia con inibitori del TNF.
Il campione
Un prelievo di sangue venoso prelevato dal braccio.
La preparazione
No, tuttavia per il laboratorio che esegue gli esami è importante avere l’indicazione del momento in cui è stata assunta l’ultima dose del farmaco. Solitamente, il prelievo viene eseguito come concentrazione a ‘valle’ (prima della somministrazione successiva).
L’Esame
Il TNF è una proteina del sistema immunitario prodotta da molteplici tipi di cellule che regola diversi processi biologici legati alle reazioni infiammatorie ed immunitarie come la proliferazione e la differenziazione cellulare, l’apoptosi, la biosintesi e la liberazione di fattori molecolari.
È considerata come una sorta di ‘molecola sentinella’ dell’organismo poiché innesca meccanismi di difesa in risposta a stimoli lesivi locali. Se presente nei tessuti a basse concentrazioni, può svolgere azioni benefiche quali il potenziamento dei meccanismi di difesa dell’ospite contro le infezioni e più in generale processi favorevoli all’omeostasi dell’organismo.
Dato il suo coinvolgimento nella regolazione dei processi immuno-infiammatori, se prodotto in quantità eccessive dopo l’esposizione ad agenti patogeni come ad esempio virus o batteri, il TNF può avere un ruolo centrale nella patogenesi di alcune malattie infiammatorie croniche immuno-mediate quali:
- Artrite Reumatoide
- Spondilite Anchilosante
- MICI (Morbo di Crohn, Colite Ulcerosa)
- Psoriasi
- Artrite Psoriasica
In tali patologie si osserva un’aumentata espressione del TNF nei tessuti coinvolti come conseguenza delle risposte immunitarie di tipo sia innato che adattativo.
Questo provoca uno stato infiammatorio cronico che può evolvere con la comparsa di complicanze e lesioni associate alle malattie autoimmuni.
Da qui il suo utilizzo come bersaglio per specifiche terapie farmacologiche utilizzate in quei pazienti con una sintomatologia da moderata a grave che non hanno avuto una corretta remissione dopo le terapie di prima linea.
I farmaci anti-TNF infatti sono in grado di diminuire l’infiammazione favorendo il processo di guarigione dei tessuti danneggiati. Questo porta ad una attenuazione dei sintomi ed alla prevenzione di complicanze fino alla remissione della malattia.
I farmaci anti-TNF sono molecole proteiche ottenute mediante la tecnologia del DNA ricombinante, che riproducono per intero la struttura molecolare di un anticorpo (Infliximab, Adalimumab, Golimumab) o contengono nella loro struttura frammenti molecolari di origine anticorpale (Etanercept, Certolizumab).
Sono anticorpi monoclonali sintetici impiegati a scopo terapeutico ed agiscono bloccando l’attività biologica del TNF inibendone il legame con il suo recettore.
La terapia con gli inibitori del TNF viene utilizzata nel trattamento di molte malattie autoimmuni, quali ad esempio le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (MICI) e
l’ Artrite Reumatoide.
I farmaci anti-TNF attualmente più in uso sono
- Infliximab
- Adalimumab
- Certolizumab
- Golimumab
L’ efficacia a lungo termine di questa terapia è influenzata da molteplici fattori quali il livello di avanzamento della malattia, la biodisponibilità del farmaco, la farmacocinetica individuale, il livello minimo di anticorpo terapeutico.
Ad oggi però, circa nel 30% dei casi, l’utilizzo del farmaco porta ad una non adeguata risposta clinica (mancata risposta primaria) mentre nel 50% dei casi si osserva una perdita di efficacia nel tempo (mancata risposta secondaria) con conseguente discontinuità terapeutica ed effetti collaterali.
Si ritiene che la mancata risposta alla terapia sia causata da una serie di fattori:
- concentrazione insufficiente del farmaco nel sangue: se il farmaco viene somministrato a dosi troppo basse o rimane in circolo per meno tempo può verificarsi una mancata risposta alla terapia
- il paziente sviluppa autoanticorpi diretti contro l’inibitore del TNF, anticorpi anti-farmaco (ADA). Questo fenomeno può verificarsi in qualsiasi momento dopo una/due settimane dall’inizio della terapia farmacologica. Gli anticorpi anti-farmaco possono ridurre l’efficacia della terapia inibendo il legame del farmaco con il TNF. Questo fenomeno, noto come immunogenicità, può provocare eventi avversi come reazioni nel sito di iniezione ed infezioni
Come e Perchè
Quali informazioni è possibile ottenere?
Da diversi anni è disponibile per questi farmaci uno specifico monitoraggio terapeutico (TDM) che include due test:
1. La misura della concentrazione dell’inibitore del TNF somministrato, per determinare se la concentrazione del farmaco nel sangue è all’interno dell’intervallo terapeutico
2. La ricerca degli anticorpi diretti contro l’inibitore del TNF che compromettono l’efficacia del trattamento
Lo scopo di questi due test è monitorare nel tempo la risposta farmacologica con una personalizzazione del piano terapeutico al fine di ridurre la comparsa di eventi avversi e di prevenire il fallimento della terapia. Il monitoraggio della terapia nel tempo ha una valenza clinica in quanto consente di individuare la reale causa di inefficacia terapeutica evitando inutili tentativi di aumento delle dosi di farmaco o di riduzione dei tempi di somministrazione. Non esiste ad oggi una linea guida comune che associ in modo diretto i risultati dei test di monitoraggio terapeutico ad una risposta clinica con eventuale modifica della terapia. Il panorama sull’utilizzo e l’efficacia questi test nella pratica clinica è di grande attualità ed oggetto di molta letteratura scientifica.
Quando viene prescritto?
L’esame viene prescritto in pazienti affetti da patologie autoimmuni che sono state sopra riportate che manifestano episodi parossistici o che non rispondono in modo efficace alla terapia con inibitori del TNF, in particolare:
- L’esame viene eseguito subito prima dell’assunzione della dose successiva del farmaco, quando questo si trova nel sangue alla concentrazione minima
- In seguito ad un eventuale aggiustamento del dosaggio, l’esame deve essere ripetuto per stabilire l’efficacia terapeutica della nuova dose somministrata
- Il test può essere prescritto in pazienti che all’inizio della terapia non rispondono efficacemente, che sviluppano effetti collaterali o che sono caratterizzati da una mancata risposta primaria (ovvero la somministrazione del farmaco non provoca alcuna risposta clinica).
Cosa significa il risultato del test?
La seguente tabella riassume il significato dei possibili risultati dei test:
| Concentrazione o attività dell’inibitore del TNF | Anticorpi anti-inibitore del TNF | Possibile interpretazione |
|---|---|---|
| Non rilevabile o bassa | Non rilevabili | Il farmaco è presente nel sangue in concentrazioni non sufficienti. Il clinico può apportare variazioni nel dosaggio (aumentando la quantità di farmaco) o nello schema terapeutico (avvicinando nel tempo le somministrazioni). |
| Non rilevabile o bassa | Rilevabili | Il paziente ha sviluppato anticorpi diretti contro l’inibitore del TNF, in grado di compromettere l’efficacia della terapia. Il clinico può decidere di somministrare un diverso inibitore del TNF o una diversa terapia o, in alcuni casi, di aumentare il dosaggio del farmaco. |
| Moderata o alta | Non rilevabili | La concentrazione del farmaco nel sangue è sufficiente, ma il paziente non risponde alla terapia. Il clinico può optare per un diverso approccio terapeutico. |
| Moderata o alta | Rilevabili | Il paziente ha sviluppato anticorpi diretti contro l’inibitore del TNF, in grado di compromettere l’efficacia della terapia. Il clinico può decidere di somministrare un diverso inibitore del TNF o una diversa terapia. |
Nota: non esiste una linea di consenso in merito ai valori standard riferiti alla concentrazione e all’attività degli inibitori del TNF. Tuttavia, la linea guida del 2017 dell’American Gastroenterological Association suggerisce i livelli di valle per le terapie con inibitori del TNF. Ad esempio, raccomanda di mantenere una concentrazione di valle dell’infliximab superiore a 5 µg/mL.
C’è altro da sapere?
Il test dovrebbe essere eseguito quando la concentrazione dell’inibitore del TNF nel sangue è minima, ovvero nel momento precedente la somministrazione della dose successiva (livello di valle).
Domande Frequenti
È possibile eseguire il test ambulatorialmente?
L’esame deve essere inviato ad un laboratorio analisi.
L’esame prevede che i due test vengano sempre entrambi prescritti?
Ogni laboratorio, in accordo con i clinici di riferimento per ciascuna patologia, utilizza un algoritmo di monitoraggio che può prevedere l’esecuzione contemporanea di entrambi i test oppure la ricerca degli anticorpi anti-farmaco quando la concentrazione e l’attività dell’inibitore del TNF risulti bassa.
Gli anticorpi anti-inibitori del TNF sono destinati a scomparire?
Solitamente, gli autoanticorpi permangono in circolo fintanto che persiste l’assunzione della terapia con inibitori del TNF. La concentrazione degli autoanticorpi può diminuire nell’intervallo tra due dosi o diventare non rilevabile in seguito ad uno switch terapeutico; al contrario, i livelli tornano dosabili se si assume un’altra dose e/o si inizia nuovamente la terapia.
La terapia con inibitori del TNF permette di curare le malattie autoimmuni?
No, l’obiettivo della terapia è attenuare i sintomi, favorire il processo di guarigione dei tessuti danneggiati ed incentivare la remissione della malattia autoimmune. Tuttavia, non è in grado di far scomparire totalmente la patologia.
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Fonti
Fonti utilizzate nella revisione corrente
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