Noto anche come
MLH1
MSH2
MSH6
PMS2
EPCAM
Ultima Revisione:
Ultima Modifica: 04.09.2020.
In Sintesi
Perché Fare il Test?

Per rilevare la presenza di varianti geniche dannose (anche note come mutazioni o varianti patogenetiche) associate ad un aumentato rischio di sviluppare il cancro del colon, il tumore dell'endometrio o altri tipi di cancro; come supporto alla diagnosi di sindrome di Lynch.

Quando Fare il Test?

Se si sospetta la presenza di sindrome di Lynch in pazienti affetti da cancro del colon retto, tumore dell'endometrio o altri tipi di cancro; in pazienti con storia familiare di sindrome di Lynch che si sono sottoposti ad una consulenza genetica per comprendere i rischi, i benefici ed i limiti dei test genetici.

Che Tipo di Campione Viene Richiesto?

Un campione di sangue venoso, un campione di saliva raccolto in un contenitore sterile o un campione di cellule raccolte all'interno della bocca (tampone buccale).

Il Test Richiede una Preparazione?

No, nessuna.

L'Esame

La sindrome di Lynch, nota anche come cancro colorettale ereditario non poliposico (hereditary nonpolyposis colon cancer or HNPCC), è una patologia ereditaria caratterizzata dall'aumentato rischio di sviluppare il carcinoma colorettale, il tumore dell'endometrio (utero) ed altri tipi di cancro. Tale patologia è associata alla presenza di alterazioni (patogene o probabilmente patogene) nei geni coinvolti nel meccanismo del mismatch repair (MMR), il sistema di riparazione dei danni derivati dall’appaiamento errato. Il test genetico della sindrome di Lynch rileva la presenza di tali varianti a carico dei geni coinvolti nella sindrome di Lynch.

La sindrome di Lynch è la causa più comune di cancro del colon ereditario ed è responsabile di circa il 3-5% di tutti i casi. Oltre al cancro del colon retto, le persone affette dalla sindrome di Lynch sono esposte ad un maggior rischio di sviluppare tumore allo stomaco, ovaio, endometrio e pancreas

Durante la replicazione cellulare possono verificarsi degli errori derivati dall’appaiamento errato del DNA; normalmente, tali danni vengono riparati dal sistema di mismatch repair (MMR). La sindrome di Lynch, tuttavia, è caratterizzata dalla presenza di mutazioni in uno dei geni coinvolti nel meccanismo di riparazione, impedendo al sistema di mismatch repair di funzionare correttamente. La perdita della capacità di riparare correttamente il DNA determina l'accumulo di mutazioni all'interno della cellula. Le cellule caratterizzate dalla presenza di quantità significative di errori del DNA possono iniziare a crescere e a dividersi in maniera incontrollata, determinando la formazione del tumore.

I test genetici della sindrome di Lynch sono eseguiti su campioni di sangue e rilevano la presenza di specifiche varianti a carico dei geni coinvolti nel meccanismo di mismatch repair, associate ad un maggior rischio di sviluppare la sindrome di Lynch. Se si sospetta la presenza di sindrome di Lynch in pazienti affetti da cancro del colon retto, tumore dell'endometrio o altri tipo di cancro correlati, è possibile eseguire il test genetico per rilevare la presenza di mutazioni in uno dei geni coinvolti nella riparazione dei danni derivati dall’appaiamento errato.

In pazienti con storia familiare positiva per la sindrome di Lynch, è possibile sottoporsi al test genetico per rilevare se è stata ereditata la stessa variante patogena. Non necessariamente i soggetti portatori di una variante genica associata alla sindrome di Lynch svilupperanno il cancro; tuttavia, risulteranno esposti ad un rischio maggiore rispetto alla popolazione generale. In tal caso, è possibile sottoporsi a protocolli di screening più frequenti tramite colonscopia.

Il test genetico valuta i seguenti geni coinvolti nel meccanismo di mismatch repair (MMR):

  • MLH1
  • MSH2
  • MSH6
  • PMS2 
  • EPCAM

Esistono diverse metodiche per valutare le varianti genetiche, scelte sulla base delle informazioni a disposizione del clinico:

  • Sequenziamento di geni multipli; questo approccio utilizza il sequenziamento del DNA per rilevare la presenza di eventuali varianti patogene nei geni MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e EPCAM contemporaneamente. Questo esame può essere prescritto se si sospetta la presenza della patologia, ma non è noto quale sia il gene MMR coinvolto. Tale approccio viene comunemente utilizzato nel caso in cui non sia ancora stata identificata la variante patogena ereditaria nel cluster familiare. Talvolta, è possibile inserire nel pannello dei geni testati anche geni associati ad altre condizioni, meno comuni ma simili alla sindrome di Lynch, che aumentano il rischio di sviluppare neoplasie
  • Sequenziamento di un singolo gene con analisi di delezione/duplicazione; questo approccio esamina la sequenza del DNA di un singolo gene MMR alla ricerca di varianti patogene sia nella sequenza stessa, sia nei segmenti di DNA deleti o inseriti. Questo approccio può essere utilizzato se il campione tumorale è già stato analizzato e si sospetta il difetto di uno dei geni MMR
  • Sequenziamento mirato; questo approccio viene utilizzato in pazienti con membri della famiglia affetti dalla sindrome di Lynch, per i quali è già stata identificata la variante patogenetica. Questo metodo analizza un singolo gene, alla ricerca della specifica variante rilevata nel cluster familiare 

Gli intervalli di riferimento dipendono da molteplici fattori, quali l’età e il sesso del paziente, la popolazione di riferimento e il metodo utilizzato per l’esecuzione dell’esame. Il risultato numerico di un test può pertanto avere significati diversi in laboratori differenti.

Per queste ragioni, nel presente sito web non vengono riportati gli intervalli di riferimento. Per la valutazione dei risultati dei test, Lab Tests Online raccomanda di riferirsi ai valori di riferimento forniti dal laboratorio nel quale questi sono stati eseguiti. Gli intervalli di riferimento di ciascun test sono riportati sul referto di laboratorio, accanto al nome ed al risultato dello stesso. Per alcuni esempi clicca qui.

Per maggiori informazioni si rimanda agli articoli: Gli Intervalli di Riferimento ed il loro Significato e Comprendere il Referto di Laboratorio.

Se il sottoporsi alle analisi mediche provoca stati d'ansia o di disagio, si consiglia di leggere uno o più di questi articoli:

Come fare fronte alla paura, al disagio ed all'ansia da test, Suggerimenti sui test ematici, Suggerimenti per aiutare i bambini ad affrontare un test medico, Suggerimenti per aiutare l'anziano ad affrontare un test medico.

Un altro articolo, Il prelievo ematico: Breve viaggio nel laboratorio, chiarisce le modalità di prelievo del campione ematico.

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Come e Perché
  • Quali informazioni è possibile ottenere?

    Il test genetico della sindrome di Lynch viene utilizzato per determinare se il paziente sottoposto al test ha ereditato una variante genica patogena (o probabilmente patogena) a carico di uno dei geni coinvolti nel meccanismo di riparazione ed associati alla sindrome di Lynch. Gli obiettivi del test includono:

    • Contribuire a diagnosticare la sindrome di Lynch ed identificare la specifica variante genica alla base della patologia
    • Rilevare la presenza di una variante genica precedentemente identificata in un membro della famiglia affetto dalla sindrome di Lynch; i soggetti portatori di una variante patogenetica sono esposti ad un rischio maggiore di sviluppare il cancro del colon, il tumore  dell'endometrio o un altro tipo di cancro
  • Quando viene prescritto?

    Il test genetico può essere prescritto in pazienti che si sono sottoposti ad una consulenza genetica ed hanno valutato la probabilità di essere affetti dalla sindrome di Lynch.

    Inoltre, il test può essere prescritto in pazienti con diagnosi di tumore al colon, all'endometrio o in altre sedi, se si sospetta la presenza di sindrome di Lynch, in particolar modo nei seguenti casi:

    • Il paziente è relativamente giovane (ad esempio, ha meno di 50 anni)
    • I risultati del test sul DNA tumorale suggeriscono la presenza di sindrome di Lynch 
    • Presenza di recidive dopo il trattamento
    • Storia familiare positiva per tumori associati alla sindrome di Lynch (un membro della famiglia d'origine o più membri della famiglia acquisita)

    Il test può essere eseguito anche in pazienti sani ma con un membro della famiglia portatore di una variante patogenetica rilevata tramite il test per la sindrome di Lynch.

  • Cosa significa il risultato del test?

    Se in un paziente neoplastico sottoposto al test genetico viene rilevata la presenza di una variante patogenetica in uno dei geni MMR, allora il paziente è affetto da sindrome di Lynch e la variante identificata è probabilmente associata al tumore.

    I soggetti in cui è stata identificata la stessa variante genetica di un membro della famiglia affetto da sindrome di Lynch sono esposti ad un rischio maggiore di sviluppare una neoplasia; la probabilità di trasmettere al figlio il gene alterato è pari al 50%. I pazienti che presentano una variante patogenetica nei geni MLH1 o MSH2 sono caratterizzati dalla probabilità di sviluppare un numero maggiore di tumori correlati alla sindrome di Lynch rispetto ai soggetti con altre varianti geniche.

    Non necessariamente i soggetti portatori di una variante patogena svilupperanno una forma tumorale, anche se risultano esposti ad un rischio maggiore rispetto alla popolazione generale. 

    Se i test non identifica alcuna variante patogena associata alla sindrome di Lynch, allora è probabile che il paziente non sia affetto da tale patologia ereditaria. I pazienti che hanno membri della famiglia portatori di una variante patogenetica ereditaria associata alla sindrome di Lynch possono non evidenziare la presenza di tale variante ai test genetici; in tal caso, il rischio di sviluppare forme tumorali associate alla sindrome di Lynch è significativamente ridotto. Tuttavia, un risultato negativo non esclude completamente la possibilità di essere affetti dalla sindrome di Lynch. Occorre discutere con il medico per comprendere al meglio il significato del risultato del test.

  • C’è altro da sapere?

    Il cancro del colon ed il tumore dell'endometrio sono le neoplasie più comunemente associate alla sindrome di Lynch; altri esempi includono il cancro allo stomaco, fegato, reni, pancreas, dotti biliari, encefalo, pelle, intestino tenue, ovaio e vie urinarie. Per maggiori informazioni a riguardo, consultare i link riportati nella sezione "Pagine Correlate".

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Domande Frequenti
  • Chi dovrebbe sottoporsi al test genetico della sindrome di Lynch?

    L’indicazione a procedere con il test genetico si basa sulla rispondenza ai criteri di Amsterdam e viene integrata dalla verifica di altri criteri (Bethesda), che oltre alla storia familiare considerano anche l’età alla diagnosi, la presenza di tumori multipli e la loro istologia. 

    Queste linee guida sono state sviluppate come strumenti di screening per calcolare la probabilità di un determinato paziente di essere affetto dalla sindrome di Lynch e per identificare i pazienti da sottoporre al test genetico per la malattia. I criteri e le linee guida riguardano la positività della storia personale e familiare del paziente al cancro colorettale (CRC) ed al tumore dell'endometrio. 

    Criteri di Amsterdam II; il test è raccomandato ai soggetti con completa rispondenza ai seguenti criteri:

    • Almeno tre familiari affetti da cancro associato alla sindrome di Lynch, uno dei quali deve essere parente di primo grado (ad esempio madre, padre, fratello) rispetto agli altri due
    • Almeno due generazioni successive devono essere affette dal tumore
    • Almeno un tumore deve essere diagnosticato in un familiare prima dei 50 anni 

    Linee guida Bethesda modificate (2004); il test è raccomandato ai soggetti che rispondono ad uno dei seguenti criteri:

    • Diagnosi di cancro colorettale (CRC) o endometriale in soggetti di età inferiore ai 50 anni
    • Presenza di CRC sincroni (più tumori presenti contemporaneamente) e/o metacroni (altri tumori presenti in un altro momento) o altri tumori associati alla sindrome di Lynch, indipendentemente dall'età
    • Diagnosi di CRC con alta frequenza di instabilità dei microsatelliti in soggetti di età inferiore ai 60 anni
    • Diagnosi di CRC in uno o più parenti di primo grado (genitori, fratelli e sorelle, figli) con tumore associato alla sindrome di Lynch, con uno dei cancri diagnosticato prima dei 50 anni
    • Diagnosi di CRC in due o più parenti di primo o secondo grado (zii, zie, nipoti, nipoti o nonni) con tumori associati alla sindrome di Lynch, indipendentemente dall'età
       

    Soggetti non rispondenti ai suddetti criteri, ma che hanno avuto forme tumorali correlate alla sindrome di Lynch con risultati dei test sul DNA tumorale che suggeriscono una maggiore probabilità di sviluppare la sindrome di Lynch, dovrebbero valutare di sottoporsi ugualmente al test genetico.

  • Perché vengono eseguiti subito i test sul tessuto tumorale nei pazienti affetti da cancro del colon retto?

    In caso di disponibilità di campioni tumorali ottenuti tramite prelievo bioptico, i primi test ad essere eseguiti valutano la presenza di difetti nel meccanismo di mismatch repair, l'instabilità dei microsatelliti e la metilazione nel promotore di MLH1. Questi esami eseguiti sul tessuto tumorale contribuiscono ad identificare i pazienti da sottoporre ai test genetici per esaminare le varianti patogene associate alla sindrome di Lynch, che talvolta possono indicare il gene probabilmente coinvolto.

  • Quanto tempo è necessario per l’esecuzione del test?

    Questo esame non viene eseguito in tutti i laboratori. Dipende dal laboratorio che esegue l’esame.

  • Esistono altre cause alla base del difetto del meccanismo di riparazione o dell'instabilità dei microsatelliti?

    Sì, il difetto delle proteine deputate alla riparazione dei danni derivati dall’appaiamento errato (dMMR) e/o l'instabilità dei microsatelliti rappresentano la causa di molti tumori del colon e dell'endometrio. Si stima che circa il 12-14% di tutti i casi di cancro del colon retto (CRC) presenti un deficit nel meccanismo di riparazione. Nella maggior parte dei casi di CRC con dMMR (dal 70% al 90%), sono stati rilevati cambiamenti genetici acquisiti (non ereditari) che causano l'inattivazione o il silenziamento del sistema di riparazione dei danni (metilazione nel promotore del gene MLH1). Questi casi sono noti come sporadici, ovvero tipi di CRC che si sviluppano spontaneamente, in assenza di mutazioni ereditarie nei geni MMR. I CRC sporadici non sono correlati alla sindrome di Lynch.

    Ulteriori test sul DNA tumorale, come la ricerca di mutazioni sul gene BRAF e della metilazione nel promotore di MLH1, possono essere eseguiti per fare diagnosi differenziale tra cancro correlato alla sindrome di Lynch e non ereditario (sporadico). 

  • Nei pazienti in cui è stata riscontrata la presenza di varianti patogene associate alla sindrome di Lynch, come viene monitorato il rischio di sviluppare il cancro?

    I pazienti in cui è stata riscontrata la presenza di varianti patogene associate alla sindrome di Lynch dovrebbero sottoporsi ad esami di screening per il cancro del colon ed altre neoplasie. In base all’opinione di esperti del settore (Linee Guida AIOM), la strategia attualmente raccomandata per i pazienti con sindrome di Lynch è la stretta sorveglianza del colon; in particolare è consigliabile sottoporsi a sorveglianza endoscopica ogni 1-2 anni. Tale approccio si basa sull’ipotesi di un’accelerata cancerogenesi a livello del colon (necessità di colonscopie più frequenti) e sul rischio di sviluppare tumori in altri organi maggiore rispetto alla popolazione generale. Lo screening permette di rilevare e trattare nel minor tempo possibile eventuali neoplasie.

  • Perché la patologia viene principalmente definita sindrome di Lynch, e non cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC)?

    Tale patologia è conosciuta con entrambi i nomi, ma sindrome di Lynch è il termine preferenzialmente utilizzato. L'origine del nome deriva dal Dr. Henry Lynch, che per primo identificò e descrisse la condizione.

    Il termine HNPCC non viene considerato completamente appropriato poiché implica che:

    • Il soggetto affetto non presenti polipi del colon; tuttavia, solitamente, i soggetti con sindrome di Lynch presentano tali lesioni pre-cancerose
    • Sia correlato solamente con il cancro al colon; tuttavia, è noto che tale patologia è associata anche ad altri tipi di cancro
  • Come è possibile determinare se la variante a carico del gene coinvolto nel meccanismo di riparazione è patogena?

    Le varianti genetiche, una volta rilevate, vengono confrontate con delle banche dati e con i dati presenti in letteratura, al fine di interpretare e classificare in modo corretto i risultati del test. Alcune varianti identificate dai test genetici per la sindrome di Lynch sono note per la loro patogenicità, poiché sono state riscontrate in molti altri soggetti affetti dalla sindrome di Lynch. Altre varianti sono considerate predittive per la possibilità di determinare l'insorgenza della malattia, a causa del loro effetto sul gene o sulla proteina coinvolta.

    Una categoria di varianti comprende le "probabilmente patogene", ovvero varianti che, con molta probabilità, influenzeranno il gene coinvolto in modo simile alle varianti patogene. Alcune varianti geniche possono essere identificate come "varianti di significato incerto" (VUS), ovvero una variante il cui collegamento ad una malattia umana non è stata stabilito e che non risulta frequente nella popolazione generale (pertanto si tratta probabilmente di una variante benigna, che non ha alcun impatto sulla salute). Le VUS sono varianti geniche che non determinano la sindrome di Lynch, ma che potrebbero potenzialmente essere considerate patogene per altre malattie.

    Con l'avvento di nuove tecnologie e la disponibilità di quantità crescenti di informazioni, l'interpretazione delle "varianti di significato incerto" può talvolta essere mutata in categorie di minore (probabilmente benigna o benigna) o maggiore significato clinico (probabilmente patogena o patogena). A causa della natura evolutiva dell'interpretazione delle varianti, è importante monitorarne la classificazione nel tempo.

Fonti

Fonti utilizzate nella revisione corrente

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