Noto anche come
Analisi del DNA dell'X fragile
Analisi del gene FMR1
Screening del dello stato di portatore dell'X fragile
Analisi PCR dell'X fragile
Nome ufficiale
Analisi molecolare della sindrome dell'X fragile (FMR1)
Ultima Revisione:
Ultima Modifica: 29.11.2020.
In Sintesi
Perché Fare il Test?

Per stabilire la diagnosi di sindrome dell'X fragile o di condizioni correlate a mutazione del gene FMR1; per identificare portatori di una variante genetica (mutazione o premutazione) del gene FMR1; per determinare il rischio per una coppia di generare prole con sindrome dell'X fragile o affetta da condizioni cliniche associate alla presenza di mutazione del gene FMR1.

Quando Fare il Test?

L'esame può essere eseguito nelle seguenti condizioni, in particolare in pazienti con storia familiare di sindrome dell'X fragile o di disabilità intellettiva o ritardi nello sviluppo a causa ignota:

  • In bambini con segni e sintomi di autismo, disabilità intellettive e ritardi nello sviluppo
  • In adulti che manifestano sintomi di disabilità motorie o tremori
  • In donne con problemi di fertilità, in particolare se con storia familiare di insufficienza ovarica precoce (menopausa precoce)
  • Come screening prenatale o del portatore in coppie che stanno pianificando una gravidanza
  • Alle donne per le quali sia stato precedentemente accertato lo stato di portatrice di premutazione e/o mutazione FMR1, alla quali viene raccomandata la diagnosi prenatale

 

Che Tipo di Campione Viene Richiesto?

Un campione di sangue venoso prelevato dal braccio o, per la diagnosi prenatale, un campione di liquido amniotico prelevato tramite amniocentesi o un campione di villi coriali (prelievo di tessuto della placenta). Attenzione: la ricerca di varianti genetiche responsabili della sindrome dell'X fragile in un campione di villi coriali può portare a risultati indeterminati o poco chiari e richiedere la ripetizione del test in una fase più avanzata della gravidanza, tramite amniocentesi. Le coppie interessate a sottoporsi allo screening prenatale dovrebbero discutere con il medico in merito ai benefici e i rischi del test e alle varie opzioni disponibili, così da operare una scelta consapevole.

Il Test Richiede una Preparazione?

Generalmente no. Tuttavia, per la diagnosi prenatale, può essere necessaria una preparazione, ad esempio eseguire il prelievo dei villi coriali o l'amniocentesi a vescica piena o vuota. È opportuno seguire le istruzioni fornite dal medico prima della raccolta del campione. 

L’Esame

La sindrome dell'X fragile è una patologia ereditaria associata a ritardo nello sviluppo, difficoltà di apprendimento, disturbi cognitivi e del comportamento. È causata da una ripetizione eccessiva (espansione) di un tratto di DNA del gene FMR1, localizzato sul cromosoma X. Il test genetico valuta la presenza di tale espansione, responsabile della sindrome dell'X fragile e di condizioni cliniche correlate a mutazione del gene FMR1.

Il gene FMR1 è localizzato sul cromosoma X, uno dei cromosomi sessuali che determinano il sesso dell'individuo (oltre al cromosoma Y). Il gene FMR1 codifica per la proteina FMRP, necessaria per il normale sviluppo del cervello. La proteina FMRP è coinvolta nello sviluppo delle sinapsi, strutture specializzate che consentono la comunicazione tra le cellule del tessuto nervoso (neuroni). Il cambiamento di una sequenza di DNA (variante geneticamutazione) nel gene FMR1 sopprime la produzione della proteina FMRP, portando a livelli di FMRP ridotti o assenti, e influisce sullo sviluppo del sistema nervoso, con conseguente sindrome dell'X fragile. 

In prossimità del gene FMR1 è localizzato un tratto di DNA che contiene ripetizioni multiple di tre basi nucleotidiche, citosina-guanina-guanina (CGG), definite triplette ripetute CGG. Il test genetico della sindrome dell'X fragile determina il numero di ripetizioni CGG presenti.

  • Normale; numero di triplette CGG compreso tra 5 e 44 copie
  • Intermedio; tra 45 a 54 ripetizioni CGG 
  • Premutazione FMR1; tra 55 e 200 copie (portatori sani di una premutazione FMR1)
  • Mutazione completa; più di 200 ripetizioni CGG

Poiché il gene interessato dalla mutazione si trova soltanto sul cromosoma X, i maschi portatori di una premutazione o di una mutazione completa risulteranno maggiormente colpiti, possedendo una sola copia del gene. Al contrario le femmine possiedono due copie del gene, pertanto possono produrre una proteina FMRP funzionante a partire dal gene localizzato sul cromosoma X normale.

I soggetti con premutazione FMR1 sono esposti ad un rischio aumentato di sviluppare la sindrome dell'X fragile con tremore/atassia (FXTAS), la quale causa tremori simili a quelli del morbo di Parkinson. L'insorgenza è tipicamente dopo i 50 anni.

Le donne con premutazione possono sviluppare l'insufficienza ovarica precoce associata a X fragile (FXPOI), la quale causa infertilità e menopausa precoce. 

La premutazione tende ad essere instabile, pertanto è probabile che il numero di ripetizioni aumenti nella trasmissione da una generazione all’altra. Durante la trasmissione verticale la premutazione è soggetta ad espansione del numero di copie, diventando una mutazione completa; pertanto, la madre portatrice di una premutazione sull'X fragile ha il 50% di probabilità di generare prole affetta dalla malattia. Al contrario, nel caso di trasmissione paterna, la permutazione non è instabile e pare che il padre non possa trasmettere mutazioni complete alle figlie femmine, anche se la causa è tuttora ignota. 

Per maggiori informazioni a riguardo, consultare la sezione "Cosa significa il risultato del test" dell'articolo Sindrome dell'X fragile.

Gli intervalli di riferimento dipendono da molteplici fattori, quali l’età e il sesso del paziente, la popolazione di riferimento e il metodo utilizzato per l’esecuzione dell’esame. Il risultato numerico di un test può pertanto avere significati diversi in laboratori differenti.

Per queste ragioni, nel presente sito web non vengono riportati gli intervalli di riferimento. Per la valutazione dei risultati dei test, Lab Tests Online raccomanda di riferirsi ai valori di riferimento forniti dal laboratorio nel quale questi sono stati eseguiti. Gli intervalli di riferimento di ciascun test sono riportati sul referto di laboratorio, accanto al nome ed al risultato dello stesso. Per alcuni esempi clicca qui.

Per maggiori informazioni si rimanda agli articoli: Gli Intervalli di Riferimento ed il loro Significato e Comprendere il Referto di Laboratorio.

Se il sottoporsi alle analisi mediche provoca stati d'ansia o di disagio, si consiglia di leggere uno o più di questi articoli:

Come fare fronte alla paura, al disagio ed all'ansia da test, Suggerimenti sui test ematici, Suggerimenti per aiutare i bambini ad affrontare un test medico, Suggerimenti per aiutare l'anziano ad affrontare un test medico.

Un altro articolo, Il prelievo ematico: Breve viaggio nel laboratorio, chiarisce le modalità di prelievo del campione ematico.

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Come e Perché
  • Quali informazioni è possibile ottenere?

    Il test genetico viene eseguito per determinare il numero di ripetizioni della tripletta CGG in prossimità del gene FMR1. Il test può essere utilizzato per:

    • Stabilire la diagnosi di sindrome dell'X fragile e di condizioni cliniche correlate a mutazioni del gene FMR1; il test genetico è l'unico esame diagnostico per la sindrome dell'X fragile 
    • Determinare lo stato di portatore della premutazione e/o mutazione completa FMR1, per stabilire il rischio per una coppia di generare prole in cui è presente una variante genica
    • Effettuare diagnosi prenatale (stabilire la diagnosi di sindrome dell'X fragile e di condizioni cliniche correlate a mutazioni del gene FMR1 nel feto); l'Associazione Italiana Sindrome X fragile e l'American College of Obstetricians and Gynecologists raccomandano la diagnosi prenatale a donne per le quali sia stato precedentemente accertato lo stato di portatrice di premutazione e/o mutazione completa FMR1
  • Quando viene prescritto?

    Il test genetico per la sindrome dell'X fragile può essere eseguito nelle seguenti condizioni:

    • In bambini con segni e sintomi di Disturbi dello Spettro Autistico (ASD), disabilità intellettive e ritardi nello sviluppo; in particolare se con segni e sintomi riconducibili alla sindrome dell'X fragile, con storia familiare di sindrome dell'X fragile o di disabilità intellettiva o ritardi nello sviluppo a causa ignota
    • In adulti che manifestano sintomi quali tremori, disturbi della motilità o della coordinazione; in particolare se con segni e sintomi riconducibili a sindrome dell'X fragile, con storia familiare di sindrome dell'X fragile o di disabilità intellettiva o ritardi nello sviluppo a causa ignota
    • In donne con problemi di fertilità associati alla presenza di livelli elevati di FSH (ormone follicolo stimolante); in particolare se con storia familiare di insufficienza ovarica precoce (menopausa precoce) o con storia familiare di sindrome dell'X fragile o di disabilità intellettiva o ritardi nello sviluppo a causa ignota
    • In donne in gravidanza o che la stanno pianificando, in particolare se presentano una storia familiare di infertilità, sindrome dell'X fragile, disabilità intellettiva o ritardi nello sviluppo a causa ignota
    • Alle donne per le quali sia stato precedentemente accertato lo stato di portatrice di premutazione e/o mutazione FMR1, alle quali viene raccomandata la diagnosi prenatale
  • Cosa significa il risultato del test?

    Può essere consigliato di eseguire una consulenza genetica per comprendere le implicazioni dei risultati del test.

    Poiché il gene interessato dalla mutazione si trova soltanto sul cromosoma X, i maschi portatori di una premutazione o di una mutazione completa risulteranno maggiormente colpiti, possedendo una sola copia del gene. Al contrario le femmine possiedono due copie del gene, pertanto possono produrre una proteina FMRP funzionante a partire dal gene localizzato sul cromosoma X normale. É possibile distinguere il numero delle ripetizioni in quattro casistiche, sulla base dal numero di ripetizioni della tripletta CGG:

    Normale: numero di triplette CGG compreso tra 5 e 44 copie

    • I soggetti non sono affetti dalla sindrome dell'X fragile o da condizioni cliniche correlate a mutazioni del gene FMR1 
    • I soggetti non sono portatori e non sono a rischio di generare prole con tali patologie

    Intermedio: tra 45 a 54 ripetizioni CGG 

    • I soggetti non sono affetti dalla sindrome dell'X fragile o da condizioni cliniche correlate a mutazioni del gene FMR1 
    • Le pazienti che presentano un'espansione con un numero intermedio di ripetizioni hanno un rischio maggiore di trasmettere una premutazione (un'espansione con un numero di ripetizioni maggiore)
    • Dopo diverse generazioni, le ripetizioni CGG sono soggette ad espansione del numero di copie, con conseguente manifestazione della sindrome dell'X fragile; tuttavia, il passaggio a mutazione completa non avviene in una sola generazione

    Premutazione: tra 55 e 200 copie 

    • Alcune donne sono esposte ad un rischio aumentato di sviluppare l'insufficienza ovarica precoce associata a X fragile (FXPOI)
    • Circa il 17% delle donne e il 47% degli uomini con più di 50 anni e che presentano una premutazione FMR1 sono esposti ad un rischio aumentato di sviluppare la sindrome dell'X fragile con tremore/atassia (FXTAS)
    • Durante la gravidanza, la madre portatrice di una premutazione sull'X fragile ha il 50% di probabilità di trasmettere il cromosoma X con l'espansione del gene FMR1 al figlio. Nel passaggio da una generazione all’altra la premutazione è soggetta ad espansione del numero di copie (più di 200 ripetizioni), diventando una mutazione completa con conseguente manifestazione della sindrome dell'X fragile nel bambino. Il passaggio da premutazione a mutazione completa durante la trasmissione verticale dipende dal numero iniziale di ripetizioni della tripletta CGG. La quasi totalità delle premutazioni con più di 90 ripetizioni subirà espansione a mutazione completa nella generazione successiva 
    • Il padre può trasmettere ai figli il cromosoma X o il cromosoma Y. Il padre portatore di una premutazione FMR1 sul cromosoma X trasmette la variante solo alle figlie femmine. Nel caso di trasmissione paterna, la permutazione non è instabile e non subirà espansione durante il passaggio. Poiché il gene FMR1 non si trova sul cromosoma Y, il padre portatore non può trasmettere una premutazione ai figli maschi

    Mutazione completa: più di 200 ripetizioni CGG

    • La totalità dei maschi con mutazione completa è affetto in qualche misura dalla sindrome dell'X fragile
    • Le femmine con mutazione completa possono manifestare un'ampia varietà di segni e sintomi, di gravità variabile
    • Anche se viene stabilita la diagnosi prenatale di sindrome dell'X fragile, è impossibile prevedere il tipo e la gravità dei sintomi che verranno espressi dal bambino
    • Durante la gravidanza, la madre portatrice di una mutazione completa sull'X fragile ha il 50% di probabilità di trasmetterla al figlio
    • Gli uomini con mutazione completa e diagnosi di sindrome dell'X fragile non si riproducono frequentemente. Tuttavia, poiché il gene FMR1 non si trova sul cromosoma Y, il padre portatore non può trasmettere una mutazione completa ai figli maschi. Inoltre, pare che il padre non possa trasmettere mutazioni complete alle figlie femmine, anche se la causa è tuttora ignota
  • C’è altro da sapere?

    Nella maggior parte dei casi, l'espansione del numero di ripetizioni della tripletta CGG in prossimità del gene FMR1 causa la sindrome dell'X fragile. In meno dell'1% dei casi, la sindrome dell'X fragile è causata da un tipo differente di variante genetica, come la delezione del gene FMR1 o un polimorfismo a singolo nucleotide.

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Domande Frequenti
  • Quali sono i segni e sintomi della sindrome dell'X fragile?

    segni e sintomi della sindrome dell'X fragile possono variare da persona a persona e nel tempo. Alcuni esempi includono:

    • Disturbi cognitivi, che possono variare da lievi difficoltà dell'apprendimento a gravi disabilità intellettive
    • Ritardi nello sviluppo
    • Ritardo nello sviluppo del linguaggio e delle competenze linguistiche, soprattutto nei ragazzi
    • Disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD)
    • Disturbi dello Spettro Autistico (ASD), che influenzano la comunicazione e l'interazione sociale
    • Problemi comportamentali correlati a ADHD o ASD possono includere battere le mani, mordere, ansia, avversione al contatto fisico, aggressività, irritabilità, mancato contatto oculare, deficit di attenzione, instabilità emotiva e iperattività
    • Ansia, depressione, aggressività, disturbo ossessivo compulsivo (OCD)
    • Convulsioni
    • Infezioni croniche dell'orecchio
    • Caratteristiche fisiche distintive, che si manifestano progressivamente soprattutto nel sesso maschile, incluse volto stretto e allungato, padiglioni auricolari ampi, fronte e mandibola prominenti, insolita flessibilità digitale, piattismo (piede piatto) ed ingrossamento dei testicoli (macrorchidismo) dopo la pubertà
  • Esiste una cura per la sindrome dell'X fragile?

    Attualmente non esistono metodi per prevenire o curare la sindrome dell'X fragile. Tuttavia, il supporto educativo, la terapia, lo screening ed il trattamento della salute comportamentale contribuiscono ad attenuare i sintomi associati alla patologia.

  • Si tratta di una patologia rara?

    La sindrome dell'X fragile è la forma più comune di ritardo mentale nei maschi e una causa significativa di disabilità intellettiva nelle femmine. Secondo i dati dell'Osservatorio Malattie Rare (OMAR), la patologia ha un'incidenza di circa 1 su 1250 soggetti di sesso maschile e di 1 su 2500 di sesso femminile. Circa il 50% dei soggetti affetti da sindrome dell'X fragile manifesta Disturbi dello Spettro Autistico (ASD); il 2-5% dei pazienti con ASD è affetto da tale patologia.

Fonti

Fonti utilizzate nella revisione corrente

Monoghan, C.G. et al. (2013 June 13). Genetics in Medicine. ACMG Standards and Guidelines for fragile X testing: a revision to the disease-specific supplements to the Standards and Guidelines for Clinical Genetics Laboratories of the American College of Medical Genetics and Genomics. Available online at https://www.acmg.net/docs/ACMG_SG_For_Fragile_X_Testing_7.24.13.PDF. Accessed August 2020.

(2016 August). Lozano, R. et al. Fragile X syndrome: A review of clinical management. Intractractable Rare Disease Research. Available online at https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4995426/. Accessed April 2020.

(2019 May 30). How fragile X syndrome is inherited. Centers for Disease Control and Prevention. Available online at https://www.cdc.gov/ncbddd/fxs/inherited.html. Accessed August 2020.

(Reviewed 2020 April 20). Data and statistics on fragile X syndrome. Centers for Disease Control and Prevention. Available online at https://www.cdc.gov/ncbddd/fxs/data.html. Accessed August 2020.

(© 2020). Fragile X syndrome: Resources for pediatric clinicians. American academy of pediatrics. Available online at https://www.aap.org/en-us/advocacy-and-policy/aap-health-initiatives/Pages/Fragile-X-Syndrome.aspx. Accessed April 2020.

(© 2020). Fragile X Syndrome, Molecular Analysis, Varies. Mayo Clinic Laboratories. Available online at https://www.mayocliniclabs.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/35428. Accessed August 2020.

(© 2020). Fragile X (FMR1) with Reflex to Methylation Analysis, Fetal. ARUP Laboratories. Available online at https://ltd.aruplab.com/Tests/Pub/2009034. Accessed April 2020.

(© 2020). Fragile X syndrome. ARUP Laboratories. Available online at https://ltd.aruplab.com/api/ltd/pdf/262. Accessed August 2020.

(© 2020). Fragile X testing and diagnosis. National Fragile X Foundation. Available online at https://fragilex.org/understanding-fragile-x/fragile-x-101/testing-diagnosis/. Accessed April 2020. Accessed August 2020.

Carrier testing for fragile X syndrome. UCSF Health. Available online at https://www.ucsfhealth.org/education/carrier-testing-for-fragile-x-syndrome. Accessed April 2020.

Fragile X syndrome testing and diagnosis. Boston Children's Hospital. Available online at http://www.childrenshospital.org/conditions-and-treatments/conditions/f/fragile-x-syndrome/testing-and-diagnosis. Accessed April 2020.

Dedicated genetic testing for fragile X syndrome. LabCorp. Available online at https://integratedgenetics.com/patients/pre-pregnancy/single-gene/fragilex. Accessed April 2020.

Fragile x syndrome associated disorders. Centers for Disease Control and Prevention. Available online at https://www.cdc.gov/ncbddd/fxs/associateddisorders.html. Accessed April 2020.