Test Genetici per la Terapia Mirata dei Tumori

Il trattamento standard per la cura dei tumori prevede la chirurgia, la chemioterapia, la radioterapia o combinazioni di questi interventi. Le strategie di cura che prevedono chemioterapia e radioterapia hanno come scopo il rallentamento della crescita della massa tumorale, la prevenzione della formazione di metastasi a distanza e la morte delle cellule tumorali che si sono già diffuse in altre sedi del corpo (metastasi). La chemioterapia attacca le cellule che sono in fase di crescita e divisione. La radioterapia uccide le cellule danneggiando i loro geni e prevenendone la crescita e la divisione. Entrambi i tipi di terapia possono colpire tutte le cellule in crescita e divisione, incluse quelle normali. Questo porta spesso a effetti collaterali piuttosto gravi, perciò queste terapie necessitano di numerosi aggiustamenti per massimizzare la perdita di cellule tumorali, minimizzando il danneggiamento dei tessuti sani.

La terapia mirata (Targeted Cancer Therapy) è una terapia relativamente nuova che offre ai medici e ai loro pazienti l’opportunità di usare dei farmaci che abbiano un maggiore effetto sul tessuto neoplastico, riducendo gli effetti collaterali associati alle terapie standard. Esse si basano sul fatto che le caratteristiche genetiche delle cellule tumorali differiscono rispetto a quelle delle cellule normali attorno. La Terapia mirata ha come scopo la distruzione di specifici passaggi che sono unici della crescita delle cellule tumorali. Testare le cellule provenienti dalla biopsia del tumore prima di iniziare la terapia farmacologia per determinare quale possa essere la probabilità risposta del paziente è il principio su cui si basano questi nuovi test.
Queste terapie sono molto costose e funzionano di solito solo in quei tumori che presentano il meccanismo molecolare contro il quale esse sono rivolte. I test genetici servono per capire prima di iniziare la terapia se il paziente potrà trarre beneficio da essa.

Esempi di terapia mirata (Targeted Cancer Therapy) per cui siano disponibili i test sono:

• Farmaci che si legano ai recettori sulla superficie della cellula e bloccano il “signaling” (cascata di segnali molecolari) di crescita cellulare
• Farmaci costituiti da piccole molecole che passano la membrana cellulare e bloccano il segnale di crescita al sito attivo del recettore

Questi test sono usati come guida al trattamento per certe tipologie di tumori: aiutano il clinico a capire se un certo farmaco possa essere efficace o meno.

I geni sono le unità di base del materiale genetico, i segmenti di DNA che codificano per specifiche proteine. Le alterazioni a carico del DNA sono chiamate varianti genetiche (anche polimorfismi o mutazioni) e si verificano in tutta la popolazione. Le varianti o mutazioni sono ampiamente ereditate e colpiscono tutte le cellule, ma possono verificarsi anche tardi nella vita dopo l’esposizione a radiazioni, tossine o per ragioni non chiare e queste mutazioni possono tradursi in tumori.

In alcuni tumori, ci possono essere delle mutazioni che portano all’incremento di concentrazione di una particolare proteina presente nei tessuti tumorali o la produzione di una proteina che presenta una funzionalità alterata. I tumori che presentano queste mutazioni tendono a crescere in modo più aggressivo, con una tendenza maggiore alla diffusione (metastatizzazione) e/o più resistenti alla chemioterapia. D’altra parte però queste stesse mutazioni rendono il tumore un buon candidato per la terapia che marca le proteine modificate (“Terapia mirata”). I test genetici per la terapia mirata rilevano le mutazioni che codificano per tali proteine, che identificano i tumori che possono essere suscettibili alla terapia. Per contro, i test genetici possono anche identificare i tumori che non rispondono alla terapia mirata. Alcune mutazioni, quando presenti, fanno in modo che la cellula sia resistente al farmaco e la terapia mirata non possa essere utilizzata.

Questi esami possono essere prescritti come parte di un’iniziale studio di particolari tipi di tumori o in quei casi che non rispondono alla chemioterapia. Il test richiede un campione di tessuto tumorale o può essere effettuato su un campione di una precedente biopsia utilizzata per la diagnosi.

Il test viene fatto di norma una volta sola, poiché la costituzione genetica (il genotipo) raramente cambia, anche nelle metastasi.

Tutti i test genetici per la Terapia mirata identificano mutazioni in singoli geni e i risultati dei test sono specifici per il gene e la terapia valutati.
La tabella sotto mostra degli esempi di alcuni tipi di cancro per i quali i test genetici vengono utilizzati come supporto nella decisione di iniziare o meno la terapia mirata:

*Il nome dei geni è abbreviato perché il nome esteso è di solito composto da molte parole. Per maggiori dettagli visitare Genetics Home Reference: Genes.

I tumori associati a storia familiare e quelli che colpiscono le persone in età giovanile hanno caratteristiche differenti da quelli che sopraggiungono in età adulta. Ad esempio i casi pediatrici di GIST sono molto differenti da quelli dei casi adulti e non hanno mutazioni a carico dei geni KIT o PDGFRA. 

Solo le mutazioni più frequenti vengono testate. Un risultato negativo non esclude la possibilità di avere un’altra mutazione, meno comune. Per escludere la possibilità che una mutazione sia presente nel campione, possono essere necessari altri test.

Alcuni test per specifiche mutazioni in alcuni tipi di tumore sono disponibili in modo limitato e/o non sono utilizzati  in routine per scopi clinici. Questi test però sono utilizzati per ricerca e in alcuni casi sono utili anche nella clinica. Alcuni esempi sono:

• PIK3CA e NRAS, nel tumore del colon 
• KIT e NRAS, nel melanoma
• PDGFRA, nel neoplasma mieloproliferativo

Il test è necessario solo in quei pazienti che hanno certi tipi di tumore per i quali è stata verificata l’utilità della terapia mirata e quando  il medico la considera appropriata come strategia terapeutica.

Sì, alcune persone, pur rispondendo ai criteri che fanno deporre a favore della terapia, non rispondono comunque. Tutte le persone e tutti i tumori sono differenti.

Non è raccomandabile. E’ necessario valutare prima se si possiedono le caratteristiche per ripondere alla terapia.

Questi test richiedono personale qualificato e materiale specifico che non sono presenti in tutti i laboratori. In molti casi il campione viene indirizzato ad un centro di riferimento.