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Test Farmacogenetici
Ultima Revisione:
Ultima Modifica:
15.01.2018.

Cos’è la Farmacogenetica?

La velocità e le modalità di risposta di diverse persone allo stesso farmaco possono essere differenti, così come la comparsa di diversi effetti collaterali. Le modalità di risposta ai farmaci possono essere geneticamente determinate e quindi trasmesse con un meccanismo ereditario. Ciascuna persona è caratterizzata da un unico e personale assetto genetico che influenza l’efficacia del farmaco ma anche la sicurezza nel suo utilizzo – per due persone differenti lo stesso farmaco, seppur somministrato allo stesso dosaggio, può essere più o meno efficace e può essere responsabile della comparsa di più o meno effetti collaterali.

La maggior parte dei farmaci viene metabolizzata nell’organismo ad opera di diversi enzimi. In alcuni casi un farmaco attivo viene inattivato o reso meno attivo grazie al metabolismo, mentre in altri casi tali enzimi operano attivando o rendendo maggiormente attivo un farmaco assunto in forma inattiva o quasi. La sfida principale di qualsiasi terapia farmacologia consiste nel far si che un farmaco permanga all’interno dell’organismo in forma attiva per un tempo sufficiente per essere efficace ma non tale da determinare la comparsa degli effetti collaterali. La differente velocità di azione con la quale gli enzimi deputati al metabolismo dei farmaci possono agire in persone differenti, può comportare la differente capacità in organismi differenti di metabolizzare il farmaco che quindi può essere modificato troppo velocemente o troppo lentamente. Ne consegue l’inefficacia della terapia farmacologica o la permanenza eccessiva  del farmaco all’interno dell’organismo, e quindi la comparsa degli effetti collaterali ad esso associati.

La variazione della risposta individuale può anche dipendere dalla variabilità del bersaglio del farmaco, come ad esempio una proteina legata da un particolare farmaco. Inoltre, la variabilità delle proteine coinvolte nella risposta immunitaria di ciascun individuo può determinare la comparsa di particolari effetti collaterali noti con il nome di “reazioni da ipersensibilità” verso quel farmaco.

La farmacogenetica si propone di studiare i meccanismi di variabilità genetica responsabili della diversa risposta ai farmaci. Il dosaggio, la posologia o anche la scelta di terapie alternative possono essere guidate dai risultati forniti dall’analisi di specifici geni coinvolti nella produzione dei bersagli del farmaco in esame o anche degli enzimi responsabili del suo metabolismo o delle proteine associate con la risposta immunitaria innescata in seguito all’assunzione dello stesso. Infine, la scelta riguardante le terapie da somministrare può essere influenzata anche dalla presenza di terapie farmacologiche concomitanti che potrebbero determinare la presenza di interazioni tra i vari farmaci assunti dallo stesso paziente.

I termini “farmacogenetica” e “farmacogenomica” spesso vengono utilizzati in maniera intercambiabile. In realtà questi due termini sono caratterizzati da lievi differenze che ne determinano però la mancanza di definizioni consensualmente definite. In linea generale, il termine farmacogenomica si riferisce allo studio dell’assetto genetico complessivo (quindi di più geni differenti) responsabile della risposta al farmaco. La farmacogenetica invece studia e valuta le differenze ereditarie (variazioni genetiche) che influenzano il metabolismo e la risposta individuale al farmaco. In questo articolo verrà fatto riferimento alla farmacogenetica.

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Approfondimenti
  • Perché è importante la farmacogenetica?

    Nel caso in cui il clinico debba prescrivere ad un paziente una nuova terapia per il trattamento di una particolare patologia, si riferisce a un dosaggio e una posologia determinate sul metabolismo di quel farmaco nella media della popolazione. Viene pertanto prescritto un dosaggio “standard” basato su fattori quali il peso, il sesso e l’età. Tuttavia, la risposta al farmaco può variare per ciascun individuo; nel caso sia necessario il clinico deve pertanto apportare delle modifiche alla terapia sulla base della risposta del paziente. Sulla base delle modalità di risposta al farmaco e dell’eventuale presenza di effetti collaterali fastidiosi o anche pericolosi, il clinico può decidere di modificare il dosaggio o anche cambiare terapia farmacologica. Infine può capitare che l’aggiunta di un’ulteriore farmaco nell’ambito di una terapia farmacologica preesistente, determini la comparsa improvvisa di sintomi assenti in precedenza.

    Le concentrazioni e gli effetti di alcuni farmaci possono essere monitorati tramite l’esecuzione di test su campioni di sangue, tali da indurre l’aumento o la diminuzione del dosaggio del farmaco al fine di mantenere la sua concentrazione ematica all’interno di intervalli terapeutici prestabiliti. Il monitoraggio della concentrazione dei farmaci è nota come TDM (terapeutic drug monitoring) o Monitoraggio Terapeutico dei farmaci. Nel caso in cui le variazioni del dosaggio non permettono comunque il trattamento efficace del paziente o il controllo della sua patologia, o se il paziente manifesta effetti collaterali, allora può rendersi necessaria la variazione del farmaco.

    La farmacogenetica offre all’operatore sanitario l’opportunità di individuare una terapia mirata basata sull’assetto genetico individuale. È in crescente aumento l’utilizzo di questo tipo di test prima della somministrazione di terapie per le quali sia possibile classificare i pazienti sulla base della probabilità di risposta ad un certo farmaco. Queste informazioni genetiche possono risultare utili sia al clinico che al paziente nella scelta dell’utilizzo di farmaci e del loro dosaggio sia nel momento corrente che nel futuro. Per alcuni farmaci la farmacogenetica è già entrata nella pratica clinica, guidando la scelta di terapie appropriate sulla base della passibilità di avere gli effetti terapeutici desiderati con i minori effetti collaterali possibili.

  • Come variano i geni e in che modo agiscono i test farmacogenetici?

    Il nostro materiale genetico è rappresentato dal DNA, le cui unità fondamentali sono costituite dai geni.  I geni sono formati da sequenze di nucleotidi (A, T, G, C) in grado di codificare per specifiche proteine. Tutte le proteine, incluse quelle conosciute con il nome di “enzimi”, vengono prodotte grazie alle informazioni contenute nei geni. Ciascuna persona possiede due copie dello stesso gene, una di origine materna e una di origine paterna.
    Per ciascun gene possono esistere delle varianti (varianti alleliche), caratterizzate da una diversa sequenza nucleotidica. Queste varianti possono essere presenti in tutti gli individui
    Sulla base della frequenza con la quale le varianti sono presenti nella popolazione generale, è possibile distinguere mutazioni e polimorfismi:

    • Mutazioni -- varianti presenti in meno dell’1% della popolazione generale
    • Polimorfismi -- varianti presenti in più dell’1% della popolazione generale
       

    Alcune varianti genetiche sono benigne, ossia non producono effetti negativi e sono spesso associate a caratteristiche dell’aspetto come altezza, colore degli occhi o dei capelli. Altre varianti genetiche possono invece essere note per essere associate a specifiche malattie o ancora a differenti modalità di risposta a specifici farmaci.

    La farmacogenetica si occupa appunto di ricercare le varianti genetiche note per essere associate alle differenti capacità di risposta ai farmaci od al loro diverso metabolismo. Queste varianti interessano i geni codificanti per gli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci, quelli codificanti per le proteine bersaglio dei farmaci o ancora per le proteine coinvolte nella risposta immunitaria. I test farmacogenetici permettono anche di determinare se tali varianti siano presenti in eterozigosi (presenti su una sola copia del gene) od in omozigosi (presenti in entrambe le copie dello stesso gene), caratteristica che è in grado di influenzare sia la risposta individuale che la reazione al farmaco.

  • Quando viene prescritto l’esame?

    Il clinico può richiedere l’esecuzione di un test farmacogenetico per la ricerca di particolari varianti geniche note per essere associate con la variabilità della risposta ad uno specifico farmaco, in qualsiasi momento durante una terapia farmacologica (ad esempio prima del trattamento, durante la fase iniziale o più tardi). Il risultato del test deve essere valutato insieme alle evidenze cliniche ed anamnestiche, inclusa l’età, il peso, lo stato di salute e l’assunzione di altri farmaci. Talvolta il risultato del test può essere utile per la scelta del dosaggio o anche per la valutazione di approcci terapeutici alternativi. I test farmacogenetici hanno lo scopo di essere di supporto nelle scelte terapeutiche ma non sostituiscono il monitoraggio terapeutico dei farmaci.

    I test farmacogenetici possono essere eseguiti una sola volta sul singolo paziente, poiché l’assetto genetico non varia nel corso della vita. Sulla base del farmaco per il quale si esegue il test, possono essere eseguiti approfondimenti su uno o più geni. Ad esempio, per il warfarin viene spesso richiesto il test per la ricerca di varianti genetiche dei geni CYP2C9 e VKORC1.

    Il test infine può essere richiesto prima della somministrazione di un farmaco o nel caso in cui si manifestino gli effetti collaterali correlati o vi siano problemi nello stabilire e/o mantenere i livelli di concentrazione corretti. Talvolta questi problemi possono verificarsi solo in seguito all’aggiunta di ulteriori agenti terapeutici in grado di influenzare il metabolismo o l’azione del farmaco in questione.

  • I geni analizzati

    Attualmente sono disponibili test farmacogenetici per un numero relativamente limitato di farmaci. Alcuni test sono applicabili solo a specifiche etnie. Di seguito sono riportati alcuni esempi:

    Farmaco

    Patologia/e associata/e

    Gene/i testato/i

    Warfarin

    Disordini da ipercoagulazione

    VKORC1 eCYP2C9

    Tiopurine (azatioprina, mercaptopurina, e Tioguanina) (vedi TPMT)

    Patologie autoimmuni/Leucemia infantile

    TPMT

    Clopidogrel (vedi Test di farmacogenetica per il Clopidogrel)

    Cardiovascolari

    CYP2C19

    Irinotecan

    Cancro

    UGT1A1

    Abacavir

    HIV

    HLA-B*5701

    Carbamazepine, Fenitoina

    Epilessia

    HLA-B*1502

    Alcuni antidepressivi e antiepilettici (ad esempio fenitoina, fenobarbital, carbamazepine, acido valproico)

    Patologie psichiatriche, epilessia

    CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, SLC6A4,HTR2A/C

    Tamoxifene

    Cancro

    CYP2D6

    Alcuni antipsicotici (aloperidolo, metilfenobarbital, tioridazina)

    Patologie psichiatriche

    DRD3, CYP2D6, CYP2C19, CYP1A2

    Metilfenidato

    Disordini da deficit dell’attenzione

    DRD4

    Oppioidi

    Cura del dolore

    OPRM1

    5-fluorouracile

    Cancro

    varianti DPYD  e mutazioneTYMS

    Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

    Depressione

    5-HTT

    Alcune statine (ad esempio, simvastatina)

    Ipercolesterolemia

    SLCO1B1

  • C'è altro da sapere?

    I test farmacogenetici sono disponibili per un numero relativamente limitato di farmaci. Inoltre in genere non sono molto diffusi a causa dei loro costi elevati. È opportuno valutare insieme al clinico la possibilità del loro utilizzo.

    Lo scopo dei test farmacogenetici è quello di fornire a medico e paziente informazioni aggiuntive riguardo le opportunità terapeutiche e i dosaggi applicabili. Prima dell’esecuzione del test è raccomandato rivolgersi ad un consulente genetico.

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Domande Frequenti
Fonti

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