Noto anche come
Attività della Proteina C
Attività della Proteina S
Nome ufficiale
Proteina C antigene; Proteina S antigene; Proteina C attività; Proteina S attività; Proteina S libera; Proteina S totale
Ultima Revisione:
Ultima Modifica:
15.01.2018.
In Sintesi
Perché Fare il Test?

Per determinare le cause di una formazione inappropriata di un trombo (evento tromboticotromboembolismo) o per rilevare carenze ereditarie o acquisite di Proteina C o Proteina S

Quando Fare il Test?

In seguito ad un evento trombotico inspiegabile; talvolta quando un paziente ha un familiare stretto che ha un deficit ereditario di Proteina C o Proteina S

Che Tipo di Campione Viene Richiesto?

Un campione di sangue venoso prelevato dal braccio

Il Test Richiede una Preparazione?

È necessario aspettare 10 giorni dall’evento trombotico e sospendere la terapia orale con warfarin (Cumadin®) nelle due settimane precedenti l’esame.

L’Esame

Le proteina C ed S sono normalmente presenti nel sangue e servono per prevenire un’ eccessiva coagulazione del sangue. Spesso queste proteine vengono testate nel caso in cui siano presenti dei disordini che causano un’eccessiva coagulazione. Questi test misurano la quantità delle proteine e ne valutano la funzionalità.

In condizioni normali, in seguito ad un danneggiamento dei tessuti o della parete dei vasi, il sanguinamento viene bloccato grazie ad un processo chiamato emostasi. In primo luogo le piastrine, piccoli frammenti cellulari, aderiscono in corrispondenza del sito danneggiato; quindi viene innescato un processo di attivazione a cascata (cascata coagulativa) dei fattori della coagulazione. Questi processi determinano la formazione di un coagulo che permane fino alla completa riparazione del danno. Al momento in cui non è più necessario, il coagulo viene eliminato. Per la formazione del coagulo stabile è necessario che vi siano un numero adeguato di piastrine e di fattori della coagulazione e che questi abbiano una funzionalità normale.

La proteina C e la proteina S collaborano per il controllo della formazione di coaguli nel sangue. Queste proteine infatti inattivano specifici fattori della coagulazione (fattore V e VIII) necessari alla formazione del coagulo. Di conseguenza rallentano la formazione del coagulo, proprio come i freni rallentano la corsa di una macchina. Nel caso in cui le proteine C ed S non siano in quantità sufficiente o non funzionino in maniera adeguata, i coaguli possono formarsi in maniera incontrollata portando ad un’ eccessiva coagulazione. Queste situazioni possono essere da lievi a molto gravi.

Il deficit o la mancata attività della proteina C o della proteina S può essere dovuta a patologie acquisite, come malattie epatiche o renali, infezioni gravi, cancro, o possono essere di tipo ereditario (trasmesso dai genitori ai figli). Il deficit di proteina C o S e la conseguente manifestazione patologica, è presente in 1 persona ogni 200.000 mentre circa una persona su 300 è eterozigote per il gene mutato della proteina C o S (possiede un gene normale e uno mutato).

Esistono due tipi di deficit ereditari di proteina C:

  • Tipo 1: è un deficit di tipo quantitativo
  • Tipo 2: è meno comune di quello di tipo 1 ed è dovuto ad un deficit funzionale

La proteina S nel sangue esiste in due forme: una libera e una legata ad un’altra proteina, ma solo la forma libera è disponibile per il legame alla proteina C. Esistono tre tipi di deficit ereditari di proteina S:

  • Tipo 1: deficit di tipo quantitativo
  • Tipo 2: deficit funzionale
  • Tipo 3: dovuto alla presenza di bassi livelli di proteina S libera con livelli normali di proteina S legata

La proteina C e la proteina S possono essere sottoposte a due tipi di test:

  • Test funzionale: il test misura l’attività della proteina C e della proteina S valutando la loro capacità di regolare e diminuire la formazione di coaguli. La diminuzione dell’attività può essere dovuta ad una diminuita quantità di proteina C o S o, più raramente, a forme non funzionali.
  • Test immunologico: il test misura la quantità di proteina C e S presenti. Può essere misurata la quantità di proteina S libera, legata o totale.
Accordion Title
Come e Perché
  • Come viene raccolto il campione per il test?

    Viene raccolto un campione di sangue venoso prelevato dal braccio

  • Esiste una preparazione al test che possa assicurare la buona qualità del campione?

    È necessario aspettare 10 giorni dall’evento trombotico e sospendere la terapia orale con warfarin (Cumadin®) nelle due settimane precedenti l’esame.

  • Quali informazioni è possibile ottenere?

    I test per la proteina C e per la proteina S sono due test utilizzati come supporto alla diagnosi di disordini da ipercoagulazione o per la ricerca delle cause di trombosi o treomboembolismo venoso.

    Normalmente la proteina C e la proteina S si legano per controllare la formazione del coagulo di sangue. Tuttavia, nel caso in cui la quantità di proteina C o S non sia sufficiente o nel caso in cui non funzionino in maniera corretta, può esserci una disregolazione della coagulazione e conseguente eccessiva coagulazione.

    Questi test vengono utilizzati nel caso in cui un paziente manifesti tendenze inspiegabili alla coagulazione o abbia una storia familiare positiva per disordini della coagulazione, in particolare in persone giovani (di età inferiore ai 50 anni) o con trombi in zone insolite, come nelle vene principali del fegato, dei reni o nei vasi dell’encefalo. I test possono essere richiesti anche in caso di aborti multipli. Il trattamento in emergenza del tromboembolismo venoso non dipende dai risultati di questi test, ma la conoscenza delle cause che hanno portato alla formazione del trombo possono essere importanti per la successiva terapia del paziente.

    I test per la proteina C e per la proteina S misurano la loro funzione (test funzionali) o quantità (test immunologici):

    • I test funzionali per la proteina C ed S sono di solito richiesti, insieme ad altri test, in presenza di tendenza all’eccessiva coagulazione, per valutare la loro funzionalità
    • Sulla base dei risultati dei test funzionali, possono essere richieste anche la misura della proteina C e della proteina S libera e, talvolta, totale, tramite l’utilizzo di test immunologici. Queste informazioni possono essere utili per determinare il tipo di deficit, la gravità e se questo è dovuto ad un difetto acquisito o ereditario. Per quanto riguarda la ricerca di deficit ereditari della proteina S, viene raccomandato l’utilizzo del test immunologico quantitativo prima di quello funzionale poiché esistono altre patologie che potrebbero influenzare il risultato del test funzionale. Nel caso in cui il deficit di proteina S o C sia dovuto ad un difetto ereditario, la misura delle proteine insieme a quella delle loro attività, può fornire indicazioni riguardo lo stato di eterozigosi (una sola copia del gene mutato) o omozigosi (due copie del gene mutato) della malattia.
       

    Il clinico, oltre a questi test, può richiederne altri per approfondire eventuali altre cause di disordini della coagulazione (emorragie o trombosi), come la presenza di patologie epatiche, il deficit di vitamina K o il cancro.

  • Quando viene prescritto?

    Il dosaggio delle proteine S e C viene richiesto in seguito ad un episodio trombotico o tromboembolismo, soprattutto in soggetti giovani (meno di 50 anni) e/o che non hanno altri motivi evidenti per sviluppare una eccessiva coagulazione.

    I test delle proteine C ed S non dovrebbero tuttavia essere richiesti per almeno 10 giorni dopo l’episodio trombotico e non dovrebbero essere richiesti in corso di terapia anticoagulante orale con warfarin (Cumadin®). Di conseguenza il clinico deve trattare il tromboembolismo venoso o la trombosi, eliminare il pericolo immediato di formazione di coaguli e iniziare una terapia anticoagulante orale per un periodo limitato (di solito da 3 a 6 mesi).

    Solo dopo la stabilizzazione del paziente, il clinico può richiedere i test di funzionalità della proteina C e della proteina S che, insieme ad altri test, servono per individuare le cause dell’eccessiva coagulazione e quindi valutare il corretto approccio terapeutico e il rischio di recidiva.
    I test della proteina C e S possono essere richiesti anche nel caso di neonati con disordini della coagulazione, come la coagulazione intravascolare disseminata (CID) o la Purpura Fulminans.

    Se il test rileva una diminuzione della quantità od dell’attività della proteina C o della proteina S, è necessario ripeterlo nuovamente prima di formulare una diagnosi. Nel caso in cui venga identificato un  disordine acquisito, i livelli di proteina C ed S possono venir testati nuovamente in maniera saltuaria al fine di valutare  un eventuale progressione o risoluzione della patologia. Nel caso in cui venga confermato un disordine di tipo ereditario, è necessario che il clinico segnali questa condizione ogni qualvolta il paziente sia a rischio aumentato di coagulazione, come nel caso in cui si debba sottoporre ad interventi chirurgici, a chemioterapia per il cancro o cominci l’assunzione di contraccettivi orali.

    Sebbene i test della proteina C e della proteina S non siano raccomandati come test di screening, questi possono essere richiesti nel caso in cui un paziente, in particolare se affetto da tromboembolismo venoso in giovane età, ha strette relazioni di parentela con soggetti con comprovato deficit ereditario di proteina C o proteina S.

  • Cosa significa il risultato del test?

    Livelli elevati di proteina C e Proteina S non sono di solito associati a problemi di tipo medico, pertanto non vengono considerati clinicamente rilevanti.

    Attività e quantità normali di proteina C e di proteina S indicano, di solito, una buona regolazione della coagulazione.

    Bassi livelli di proteina C o proteina S possono provocare la formazione eccessiva e inappropriata di coaguli. Se la proteina non è funzionale (livelli normali di proteina ma la cui attività non è regolare), il processo coagulativo non funziona in maniera sufficiente. Entrambe le situazioni possono portare ad un incremento del rischio di sviluppare un coagulo che ostacola il flusso sanguigno nelle vene (tromboembolismo venoso TEV), ma l’entità del rischio dipende da quanto la proteina è malfunzionante o carente.

    Deficit acquisiti

    Livelli diminuiti di proteina C e proteina S possono essere dovuti sia ad una diminuzione della produzione che all’incremento dell’uso. Poiché entrambe queste proteine sono di sintesi epatica e dipendono dalla vitamina k, in caso deficit di Vitamina K, malattie epatiche o terapia anticoagulante con warfarin (Cumadin®) che interagiscono con la vitamina K, si può avere una diminuzione dei livelli di proteina C e proteina S.

    La diminuzione dei loro livelli nel sangue però può essere anche dovuta a patologie che determinano il sanguinamento e la coagulazione contemporaneamente  in più regioni dell’organismo, con conseguente consumo dei fattori della coagulazione (incluse la proteina C e la proteina S) , come la coagulazione intravascolare disseminata (CID).

    Inoltre, si possono riscontrare livelli diminuiti di queste proteine in corso di gravi infezioni, patologie infiammatorie, patologie renali, alcuni trattamenti chemiopterapici, HIV, gravidanza, terapia con warfarin (Cumadin®) e in seguito ad un evento trombotico. Tutte queste condizioni determinano la mancata produzione o l’aumentato consumo della proteina C e/o della proteina S. Possono essere lievi e temporanee (come la gravidanza), avere una gravità variabile ed essere di tipo acuto, cronico o progressivo.

    Deficit ereditari

    Sebbene le mutazioni a carico dei geni che codificano per la proteina C e d S siano rari, nel caso in cui siano presenti possono comportare:

    • Diminuzione della produzione di proteina C o proteina S
    • Produzione di proteina C o S anomale che non sono in grado di legarsi e formare il complesso funzionale della proteina C attivata
    • Produzione di proteina C o S anomale che sono in grado di formare il complesso funzionale della proteina C attivata ma che non sono capaci di inattivare i fattori della coagulazione V e VIII
    • Produzione di proteina S anomala che viene eliminata troppo velocemente dall’organismo, come nel deficit di tipo 3
       

    Le mutazioni a carico dei geni codificanti per la proteina C o S sono indipendenti le une dalle altre e di solito non sono presenti contemporaneamente. Le mutazioni inoltre possono essere presenti su una sola copia del gene (eterozigosi) o su entrambe le copie del gene (omozigosi). In caso di mutazioni in eterozigosi, è presente solo un rischio aumentato di sviluppare trombosi o tromboembolismo venoso, mentre in caso di mutazioni in omozigosi sia per la proteina C che per la proteina S, si possono sviluppare gravi condizioni di ipercoagulazione – puprura fulminans, CID nei neonati che richiedono una vigilanza di eventuali eventi trombotici per tutto il corso della vita.

    I deficit in eterozigosi di proteina S possono essere associati a tre tipi di deficit ereditari di proteina S. I pazienti con deficit ereditari di proteina S presentano un rischio di 10 volte aumentato di sviluppare tromboembolismo venoso. I tipi di deficit sono riportati nella tabella sottostante; i tipi più comuni sono quello di tipo 1 e 3.

    Tipo di deficit

    PROTEINA S libera

    PROTEINA S TOTALE

    Attività PROTEINA S

    1

    Diminuita

    Diminuita

    Diminuita

    2

    Normale

    Normale

    Diminuita

    3

    Diminuita

    Normale

    Diminuita

     
  • C’è altro da sapere?

    In presenza di deficit concomitanti di altri fattori come l’antitrombina, o di mutazioni ereditarie come quelle che determinano la formazione del Fattore V di Leiden o della Protrombina 20210, la carenza di proteina C ed S può essere aggravata.

    Il plasma fresco congelato contiene le proteina C ed S e può essere usato come ausilio a breve termine in caso di complicanze nel paziente sottoposto ad intervento chirurgico.

    La proteina C attivata può essere utilizzata nel trattamento di pazienti con sepsi, ma di solito non viene utilizzata in pazienti con deficit di questa proteina. L’FDA ha approvato l’utilizzo di un concentrato di proteina C nel trattamento di pazienti con deficit di proteina C, ma il suo utilizzo è ancora oggetto di dibattito.

Accordion Title
Domande Frequenti
  • Il test può essere effettuato in corso di terapia anticoagulante orale?

    In caso di pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti orali, il clinico e il laboratorista esperto in coagulazione devono decidere insieme se i test per la proteina C e/o S possano essere effettuati e siano correttamente interpretabili. I farmaci anticoagulanti possono infatti alterare i risultati del test di funzionalità della proteina C e della proteina S o anche alterare i valori dei test quantitativi immunogenici. Per questo motivo potrebbe essere richiesta la sospensione del trattamento per un breve periodo precedente l’esecuzione del test.

  • È possibile fare qualcosa per aumentare i livelli di Proteina S e Proteina C? 

    Non direttamente. In caso di carenze dovute ad una condizione temporanea (gravidanza o infezione), i livelli di proteina C e/o S torneranno ai valori normali autonomamente. In altre situazioni, come in presenza di una patologia epatica o deficit di vitamina K, queste condizioni devono essere tenute sotto controllo. In presenza di deficit ereditari di proteina C o S o di disfunzioni, il clinico provvede a fornire le informazioni necessarie alla diminuzione di altri fattori di rischio trombotico. Potrà essere richiesto di diminuire i livelli di assunzione di omocisteina, non fumare e evitare l’uso di contraccettivi orali. Se necessario potrà essere somministrato plasma fresco congelato, contenente proteina S e C, come metodo preventivo a breve termine (ad esempio prima di un intervento chirurgico), ma questo trattamento non può essere adottato in maniera abituale.

  • I familiari di una persona con carenza ereditaria di proteina C o proteina S dovrebbero essere controllati?

    Non necessariamente. Uno screening di routine non è raccomandato perché la penetranza dei geni è bassa . Questo significa che anche pur in presenza di una mutazione genetica, potrebbero non esserci mai problemi coagulativi. Tuttavia, in caso di storia familiare con trombosi giovanili o gravi deficit di proteina C o S, il clinico può richiedere questo tipo di approfondimenti.

Fonti

Fonti utilizzate nella revisione corrente

Chen, Yi-Ben. et. al. (Updated 2013 March 3). Protein C. MedlinePlus Medical Encyclopedia. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003659.htm through http://www.nlm.nih.gov/. Accessed October 2014.

Gersten, T. et. al. (Updated 2012 February 8). Congenital protein C or S deficiency. MedlinePlus Medical Encyclopedia. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000559.htm through http://www.nlm.nih.gov/. Accessed October 2014.

Cuker, A. and Pollak, E. (Updated 2013 March 5). Protein C Deficiency. eMedicine. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/205470-overview through http://emedicine.medscape.com. Accessed October 2014.

(Reviewed 2013 May). Protein C deficiency. Genetics Home Reference. Available online at http://ghr.nlm.nih.gov/condition/protein-c-deficiency through http://ghr.nlm.nih.gov. Accessed October 2014.

(Reviewed 2009 October). Protein S deficiency. Genetics Home Reference.Available online at http://ghr.nlm.nih.gov/condition/protein-s-deficiency through http://ghr.nlm.nih.gov. Accessed October 2014.

(© 1995-2014) Protein S Activity, Plasma. Mayo Medical Laboratories. http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/80775 through http://www.mayomedicallaboratories.com. Accessed October 2014.

Sadaka, F. et al. Activated protein C in septic shock: a propensity matched analysis. Critical Care 2011, 15: R89. doi:10.1186/cc10089. Available online at http://ccforum.com/content/15/2/R89 through http://ccforum.com. Accessed October 2014.

Godwin, J. (Updated 2012 January 10). Protein S Deficiency. eMedicine. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/205582-overview through http://emedicine.medscape.com. Accessed October 2014.

Pagana, K. D. & Pagana, T. J. (© 2012). Mosby's Diagnostic and Laboratory Test Reference 11th Edition: Mosby, Inc., Saint Louis, MO. Pp 767-768.

National Blood Clot Alliance. Protein C deficiency. Available online at http://www.stoptheclot.org/News/article136.htm through http://www.stoptheclot.org. Accessed October 2014.

Fonti utilizzate nelle precedenti revisioni

Thomas, Clayton L., Editor (1997). Taber's Cyclopedic Medical Dictionary. F.A. Davis Company, Philadelphia, PA [18th Edition].

Pagana, Kathleen D. & Pagana, Timothy J. (2001). Mosby's Diagnostic and Laboratory Test Reference 5th Edition: Mosby, Inc., Saint Louis, MO.

Gardner, B. (2001 April 3). Protein C Deficiency. Medscape Primary Care, Pediatrics Ask the Expert [Online information]. Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/413850_print through http://www.medscape.com.

Coagulation Test Panels. Florida Hospital Cancer Institute, Clinical and Research Laboratories [Online information]. Available online at http://www.fhci-labs.com/researchlabs/clinicallabs/hemostasisandthrombosis/panels.htm throughhttp://www.fhci-labs.com.

Confusing Coagulation Test Names. UAB Coagulation Service, Univ of Alabama at Birmingham [Online information]. Available online at http://peir.path.uab.edu/coag/article_187.shtml and Protein C Activity, Activated Protein C Resistance (Screen for Factor V Leiden) at http://peir.path.uab.edu/coag/cat_index_14.shtml#191 through http://peir.path.uab.edu.

Schlesinger, K. and Ragni, M. (2002). DIC, Inflammation, Sepsis And Activated Protein C (APC). Transfusion Medicine Update, Issue #3 [On-line information]. Available online at http://www.annals.org/issues/v135n5/full/200109040-00013.html through http://www.annals.org.

Chapter 132 Thrombotic Disorders, General. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Section 11. Hematology And Oncology [Online information]. Available online at http://www.merck.com/pubs/mmanual/section11/chapter132/132a.htm through http://www.merck.com.

Protein C Deficiency. University of Illinois - Urbana/Champaign, Carle Cancer Center, Hematology Resource Page, Patient Resources [On-line information]. Available online at http://www-admin.med.uiuc.edu/hematology/PtProtC.htm throughhttp://www-admin.med.uiuc.edu.

Protein S Deficiency. University of Illinois - Urbana/Champaign, Carle Cancer Center, Hematology Resource Page, Patient Resources [On-line information]. Available online at http://www-admin.med.uiuc.edu/hematology/PtProtS.htm throughhttp://www-admin.med.uiuc.edu.

Bardi, J. (2002). Mysteries of a Therapy Unveiled. The Scripps Research Institute, News & Views [On-line Newsletter]. Available online at http://www.scripps.edu/newsandviews/e_20020617/print-ruf.html through http://www.scripps.edu.

Elstrom, R. (2001 October 28, Updated). Protein C. MedlinePlus Health Information, Medical Encyclopedia [On-line information]. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003659.htm.

Elstrom, R. (2001 October 28, Updated). Protein S. MedlinePlus Health Information, Medical Encyclopedia [On-line information]. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003660.htm.

Coagulation Test Panels. Clinical and Research Laboratories, Florida Hospital Cancer Institute [On-line information]. Available online at http://www.fhci-labs.com/researchlabs/clinicallabs/hemostasisandthrombosis/panels.htm throughhttp://www.fhci-labs.com.

Laposata, M. & Vancott, E. (2000 January). How to work up hypercoagulability. CAP In the News [On-line Coagulation Case Study]. Available online at http://www.cap.org/CAPToday/casestudy/coag5.html through http://www.cap.org.

Venomous Bites and Stings. The Merck Manual of Medical Information-Home Edition, Section 24. Accidents and Injuries, Chapter 287 [On-line information]. Available online at http://www.merck.com/mrkshared/mmanual_home/sec24/287.jsp through http://www.merck.com.

Menta, S. (1999 Spring). The Coagulation Cascade. Physiology Disorders Evaluation, College of Medicine, Univ of Florida [On-line information]. Available online at http://www.medinfo.ufl.edu/year2/coag/title.html throughhttp://www.medinfo.ufl.edu.

Bauer, K. (2001). The Thrombophilias: Well-Defined Risk Factors with Uncertain Therapeutic Implications. Ann Intern Med. 2001;135:367-373 [Journal]. Available online through http://www.annals.org.

DeLoughery, T. (1999 March 15). Tests of Hemostasis and Thrombosis. OHSU [Online student handout]. Available online at http://www.ohsu.edu/som-hemonc/handouts/deloughery/printtest.html through http://www.ohsu.edu.

(2001 January 10, Modified). Coagulation Test Descriptions. Clinical Coagulation Laboratory, A division of Duke University Regional Referral Laboratory Services [Online information]. Available online at http://pathology.mc.duke.edu/coag/TestDes.htm through http://pathology.mc.duke.edu.

Pagana, Kathleen D. & Pagana, Timothy J. (© 2007). Mosby's Diagnostic and Laboratory Test Reference 8th Edition: Mosby, Inc., Saint Louis, MO. P 781-782.

Nanda, R. (2005 April 15). Congenital protein C or S deficiency. MedlinePlus [On-line information]. Available online athttp://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000559.htm. Accessed on 3/25/07.

Nanda, R. (2005 April 15). Protein C. MedlinePlus [On-line information]. Available online athttp://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003659.htm. Accessed on 3/25/07.

Nanda, R. (2005 April 15). Protein S. MedlinePlus [On-line information]. Available online athttp://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003660.htm. Accessed on 3/25/07.

(© 2007). Laboratory Issues in Diagnosing Abnormalities of Protein C, Thrombomodulin, and Endothelial Cell Protein C Receptor. CAP [On-line information]. Available online through http://www.cap.org. Accessed on 3/25/07.

(© 2007). A Review of the Technical, Diagnostic, and Epidemiological Considerations for Protein S Assays. CAP [On-line information]. Available online through http://www.cap.org. Accessed on 3/25/07.

Dugdale, D. et. al. (Updated 2009 March 2). Protein C. MedlinePlus Medical Encyclopedia [On-line information]. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003659.htm. Accessed September 2010.

Dugdale, D. et. al. (Updated 2010 March 28). Congenital protein C or S deficiency. MedlinePlus Medical Encyclopedia [On-line information]. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000559.htm. Accessed September 2010.

Cuker, A. and Pollak, E. (Updated 2009 June 11). Protein C Deficiency. eMedicine [On-line information]. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/205470-overview through http://emedicine.medscape.com. Accessed September 2010.

(Reviewed 2009 October). Protein C deficiency. Genetics Home Reference [On-line information]. Available online at http://ghr.nlm.nih.gov/condition/protein-c-deficiency through http://ghr.nlm.nih.gov. Accessed September 2010.

(Reviewed 2009 October). Protein S deficiency. Genetics Home Reference [On-line information]. Available online at http://ghr.nlm.nih.gov/condition/protein-s-deficiency through http://ghr.nlm.nih.gov. Accessed September 2010.

Spence, R. et. al. (Updated 2010 January 12). Hemostatic Disorders, Nonplatelet eMedicine. [On-line information]. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/210467-overview through http://www.nlm.nih.gov. Accessed September 2010.

Godwin, J. (Updated 2009 August 27). Protein S Deficiency. eMedicine [On-line information]. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/205582-overview through http://emedicine.medscape.com. Accessed September 2010.

Pagana, K. D. & Pagana, T. J. (© 2007). Mosby's Diagnostic and Laboratory Test Reference 8th Edition: Mosby, Inc., Saint Louis, MO. Pp 781-782.

Wu, A. (© 2006). Tietz Clinical Guide to Laboratory Tests, 4th Edition: Saunders Elsevier, St. Louis, MO. Pp 922-923, 926-927.

National Blood Clot Alliance. Protein C deficiency. Available online at http://www.stoptheclot.org/News/article136.htm through http://www.stoptheclot.org. Accessed September 2010.

National Blood Clot Alliance. Protein S deficiency: a clinical perspective. Available online at http://www.stoptheclot.org/News/article137.htm through http://www.stoptheclot.org. Accessed September 2010.