Proteina S e Proteina C

Viene raccolto un campione di sangue venoso prelevato dal braccio

È necessario aspettare 10 giorni dall’evento trombotico e sospendere la terapia orale con warfarin (Cumadin®) nelle due settimane precedenti l’esame.

I test per la proteina C e per la proteina S sono due test utilizzati come supporto alla diagnosi di disordini da ipercoagulazione o per la ricerca delle cause di trombosi o treomboembolismo venoso.

Normalmente la proteina C e la proteina S si legano per controllare la formazione del coagulo di sangue. Tuttavia, nel caso in cui la quantità di proteina C o S non sia sufficiente o nel caso in cui non funzionino in maniera corretta, può esserci una disregolazione della coagulazione e conseguente eccessiva coagulazione.

Questi test vengono utilizzati nel caso in cui un paziente manifesti tendenze inspiegabili alla coagulazione o abbia una storia familiare positiva per disordini della coagulazione, in particolare in persone giovani (di età inferiore ai 50 anni) o con trombi in zone insolite, come nelle vene principali del fegato, dei reni o nei vasi dell’encefalo. I test possono essere richiesti anche in caso di aborti multipli. Il trattamento in emergenza del tromboembolismo venoso non dipende dai risultati di questi test, ma la conoscenza delle cause che hanno portato alla formazione del trombo possono essere importanti per la successiva terapia del paziente.

I test per la proteina C e per la proteina S misurano la loro funzione (test funzionali) o quantità (test immunologici):

• I test funzionali per la proteina C ed S sono di solito richiesti, insieme ad altri test, in presenza di tendenza all’eccessiva coagulazione, per valutare la loro funzionalità
• Sulla base dei risultati dei test funzionali, possono essere richieste anche la misura della proteina C e della proteina S libera e, talvolta, totale, tramite l’utilizzo di test immunologici. Queste informazioni possono essere utili per determinare il tipo di deficit, la gravità e se questo è dovuto ad un difetto acquisito o ereditario. Per quanto riguarda la ricerca di deficit ereditari della proteina S, viene raccomandato l’utilizzo del test immunologico quantitativo prima di quello funzionale poiché esistono altre patologie che potrebbero influenzare il risultato del test funzionale. Nel caso in cui il deficit di proteina S o C sia dovuto ad un difetto ereditario, la misura delle proteine insieme a quella delle loro attività, può fornire indicazioni riguardo lo stato di eterozigosi (una sola copia del gene mutato) o omozigosi (due copie del gene mutato) della malattia.
   

Il clinico, oltre a questi test, può richiederne altri per approfondire eventuali altre cause di disordini della coagulazione (emorragie o trombosi), come la presenza di patologie epatiche, il deficit di vitamina K o il cancro.

Il dosaggio delle proteine S e C viene richiesto in seguito ad un episodio trombotico o tromboembolismo, soprattutto in soggetti giovani (meno di 50 anni) e/o che non hanno altri motivi evidenti per sviluppare una eccessiva coagulazione.

I test delle proteine C ed S non dovrebbero tuttavia essere richiesti per almeno 10 giorni dopo l’episodio trombotico e non dovrebbero essere richiesti in corso di terapia anticoagulante orale con warfarin (Cumadin®). Di conseguenza il clinico deve trattare il tromboembolismo venoso o la trombosi, eliminare il pericolo immediato di formazione di coaguli e iniziare una terapia anticoagulante orale per un periodo limitato (di solito da 3 a 6 mesi).

Solo dopo la stabilizzazione del paziente, il clinico può richiedere i test di funzionalità della proteina C e della proteina S che, insieme ad altri test, servono per individuare le cause dell’eccessiva coagulazione e quindi valutare il corretto approccio terapeutico e il rischio di recidiva.
I test della proteina C e S possono essere richiesti anche nel caso di neonati con disordini della coagulazione, come la coagulazione intravascolare disseminata (CID) o la Purpura Fulminans.

Se il test rileva una diminuzione della quantità od dell’attività della proteina C o della proteina S, è necessario ripeterlo nuovamente prima di formulare una diagnosi. Nel caso in cui venga identificato un  disordine acquisito, i livelli di proteina C ed S possono venir testati nuovamente in maniera saltuaria al fine di valutare  un eventuale progressione o risoluzione della patologia. Nel caso in cui venga confermato un disordine di tipo ereditario, è necessario che il clinico segnali questa condizione ogni qualvolta il paziente sia a rischio aumentato di coagulazione, come nel caso in cui si debba sottoporre ad interventi chirurgici, a chemioterapia per il cancro o cominci l’assunzione di contraccettivi orali.

Sebbene i test della proteina C e della proteina S non siano raccomandati come test di screening, questi possono essere richiesti nel caso in cui un paziente, in particolare se affetto da tromboembolismo venoso in giovane età, ha strette relazioni di parentela con soggetti con comprovato deficit ereditario di proteina C o proteina S.

Livelli elevati di proteina C e Proteina S non sono di solito associati a problemi di tipo medico, pertanto non vengono considerati clinicamente rilevanti.

Attività e quantità normali di proteina C e di proteina S indicano, di solito, una buona regolazione della coagulazione.

Bassi livelli di proteina C o proteina S possono provocare la formazione eccessiva e inappropriata di coaguli. Se la proteina non è funzionale (livelli normali di proteina ma la cui attività non è regolare), il processo coagulativo non funziona in maniera sufficiente. Entrambe le situazioni possono portare ad un incremento del rischio di sviluppare un coagulo che ostacola il flusso sanguigno nelle vene (tromboembolismo venoso TEV), ma l’entità del rischio dipende da quanto la proteina è malfunzionante o carente.

Deficit acquisiti

Livelli diminuiti di proteina C e proteina S possono essere dovuti sia ad una diminuzione della produzione che all’incremento dell’uso. Poiché entrambe queste proteine sono di sintesi epatica e dipendono dalla vitamina k, in caso deficit di Vitamina K, malattie epatiche o terapia anticoagulante con warfarin (Cumadin®) che interagiscono con la vitamina K, si può avere una diminuzione dei livelli di proteina C e proteina S.

La diminuzione dei loro livelli nel sangue però può essere anche dovuta a patologie che determinano il sanguinamento e la coagulazione contemporaneamente  in più regioni dell’organismo, con conseguente consumo dei fattori della coagulazione (incluse la proteina C e la proteina S) , come la coagulazione intravascolare disseminata (CID).

Inoltre, si possono riscontrare livelli diminuiti di queste proteine in corso di gravi infezioni, patologie infiammatorie, patologie renali, alcuni trattamenti chemiopterapici, HIV, gravidanza, terapia con warfarin (Cumadin®) e in seguito ad un evento trombotico. Tutte queste condizioni determinano la mancata produzione o l’aumentato consumo della proteina C e/o della proteina S. Possono essere lievi e temporanee (come la gravidanza), avere una gravità variabile ed essere di tipo acuto, cronico o progressivo.

Deficit ereditari

Sebbene le mutazioni a carico dei geni che codificano per la proteina C e d S siano rari, nel caso in cui siano presenti possono comportare:

• Diminuzione della produzione di proteina C o proteina S
• Produzione di proteina C o S anomale che non sono in grado di legarsi e formare il complesso funzionale della proteina C attivata
• Produzione di proteina C o S anomale che sono in grado di formare il complesso funzionale della proteina C attivata ma che non sono capaci di inattivare i fattori della coagulazione V e VIII
• Produzione di proteina S anomala che viene eliminata troppo velocemente dall’organismo, come nel deficit di tipo 3
   

Le mutazioni a carico dei geni codificanti per la proteina C o S sono indipendenti le une dalle altre e di solito non sono presenti contemporaneamente. Le mutazioni inoltre possono essere presenti su una sola copia del gene (eterozigosi) o su entrambe le copie del gene (omozigosi). In caso di mutazioni in eterozigosi, è presente solo un rischio aumentato di sviluppare trombosi o tromboembolismo venoso, mentre in caso di mutazioni in omozigosi sia per la proteina C che per la proteina S, si possono sviluppare gravi condizioni di ipercoagulazione – puprura fulminans, CID nei neonati che richiedono una vigilanza di eventuali eventi trombotici per tutto il corso della vita.

I deficit in eterozigosi di proteina S possono essere associati a tre tipi di deficit ereditari di proteina S. I pazienti con deficit ereditari di proteina S presentano un rischio di 10 volte aumentato di sviluppare tromboembolismo venoso. I tipi di deficit sono riportati nella tabella sottostante; i tipi più comuni sono quello di tipo 1 e 3.

In caso di pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti orali, il clinico e il laboratorista esperto in coagulazione devono decidere insieme se i test per la proteina C e/o S possano essere effettuati e siano correttamente interpretabili. I farmaci anticoagulanti possono infatti alterare i risultati del test di funzionalità della proteina C e della proteina S o anche alterare i valori dei test quantitativi immunogenici. Per questo motivo potrebbe essere richiesta la sospensione del trattamento per un breve periodo precedente l’esecuzione del test.

Non direttamente. In caso di carenze dovute ad una condizione temporanea (gravidanza o infezione), i livelli di proteina C e/o S torneranno ai valori normali autonomamente. In altre situazioni, come in presenza di una patologia epatica o deficit di vitamina K, queste condizioni devono essere tenute sotto controllo. In presenza di deficit ereditari di proteina C o S o di disfunzioni, il clinico provvede a fornire le informazioni necessarie alla diminuzione di altri fattori di rischio trombotico. Potrà essere richiesto di diminuire i livelli di assunzione di omocisteina, non fumare e evitare l’uso di contraccettivi orali. Se necessario potrà essere somministrato plasma fresco congelato, contenente proteina S e C, come metodo preventivo a breve termine (ad esempio prima di un intervento chirurgico), ma questo trattamento non può essere adottato in maniera abituale.

Non necessariamente. Uno screening di routine non è raccomandato perché la penetranza dei geni è bassa . Questo significa che anche pur in presenza di una mutazione genetica, potrebbero non esserci mai problemi coagulativi. Tuttavia, in caso di storia familiare con trombosi giovanili o gravi deficit di proteina C o S, il clinico può richiedere questo tipo di approfondimenti.