Mutazioni CALR

Il test per la ricerca delle mutazioni del gene CALR consente la diagnosi e la classificazione delle malattie del midollo osseo note come sindromi (o neoplasie) mieloproliferative (SMP).

Le mutazioni CALR sono le seconde anomalie genetiche più frequentemente associate a due tipi di SMP: la trombocitemia essenziale (TE) e la mielofibrosi primitiva (MP).
I test genetici per la ricerca di queste o altre anomalie genetiche, sono di solito esami di secondo livello eseguiti in seguito al riscontro di valori alterati all'esame dell'emocromo, ematocrito, conta di globuli rossi e/o piastrine o all'osservazione di alterazioni all'esame dello striscio di sangue periferico che possano far sospettare, insieme ai segni e sintomi, la presenza di una SMP.
Il test CALR viene di solito richiesto insieme ad altri test per la ricerca di mutazioni associate con le SMP, come il test BCR-ABL1 e JAK2.

Il test CALR viene richiesto, insieme ad altri test, nel caso in cui il clinico sospetti la presenza di una sindrome mieloproliferativa (SMP) come la trombociteima essenziale (TE) o la mielofibrosi primitiva (MP). In genere viene eseguito dopo il riscontro di risultati negativi ai test per la ricerca di mutazioni dei geni BCR-ABL1 e JAK2.
Talvolta le persone affette da una SMP possono essere asintomatiche per anni prima della comparsa dei sintomi o prima della diagnosi della patologia in seguito al riscontro casuale di alterazioni durante esami di routine. Tuttavia, il clinico può richiedere l'esame in seguito al riscontro di valori alterati all'emocromo ed al sospetto diagnostico per la presenza di segni e sintomi come:

• Milza ingrossata (splenomegalia) o fegato ingrossato (epatomegalia), dolore addominale
• Eccessiva tendenza alla coagulazione (episodi trombotici)
• Emorragie frequenti e formazione lividi
• Cefalea, vertigini, problemi di vista
• Segni e sintomi correlati all'anemia, come debolezza e fatica

Un risultato positivo al test per la ricerca delle mutazioni del gene CALR, significa che, con buona probabilità, la persona è affetta da un disordine mieliproliferativo (SMP) come la trombocitemia essenziale (TE) o la mielofibrosi primitiva (MP).
Altri esami, come l'aspirato o la biopsia osteomidollare (BOM), consentono di stabilire una diagnosi e valutare lo stadio della patologia.
La mutazione CALR è presente in circa il 20-25% delle persone affette da TE e nel 25-30% di quelle affette da MP. Raramente, è presente anche in persone affette da leucemia mielomonocitica cronica, leucemia mieloide acuta, sindromi mielodisplastiche (SMD) e leucemia mieloide cronica.

Nel 2016, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS; World Health Organization, WHO) ha aggiornato i criteri per la diagnodi di SMP, inserendo la mutazione dell'esone 9 nel gene CARL tra uno dei tre criteri maggiori per la diagnosi di TE e MP.
La presenza delle mutazioni CARL ha implicazioni di tipo prognostico e sul decorso della patologia.
Alcuni studi hanno rilevato una migliore sopravvivenza globale delle persone portatrici delle mutazioni CALR rispetto a quelle con mutazioni a carico del gene JAK2 o associate a leucemia mieloproliferativa. Le persone affette da TE e portatrici delle mutazioni CALR sono anche a minor rischio trombotico rispetto alle persone portatrici delle mutazioni JAK2.
Un risultato negativo indica l'assenza della mutazione ricercata. E' possibile che ciò sia dovuto alla presenza di mutazioni rare che il metodo utilizzato non è in grado di rilevare. L'unico metodo in grado di rilevare tutte le mutazioni del gene CALR è quello noto come next generation sequencing (NGS).
Un risultato negativo non consente di escludere la presenza di una SMP. Dal 10 al 15% dei casi di TE e MP sono caratterizzate dall'assenza delle anomalie genetiche comunemente associate, ossia sono triplo negative per JAK2, CALR e MPL (SMP triplo negative).

La scoperta della presenza di anomalie genetiche associate alle sindromi mieloproliferative (SMP), a partire dal 2005, ha rappresentato un significativo passo in avanti nel trattamento di queste patologie. Sono stati sviluppati farmaci per la terapia mirata (target therapy) in grado di colpire direttamente le proteine mutate con risultati migliori rispetto alle terapie convenzionali. Al momento sono disponibili farmaci per la terapia mirata di JAK2, ma altri per CALR sono stati scoperti di recente e sono in corso di studio. La "target therapy" rappresenta un ambito di studio molto promettente e attivo.

No, la mutazione del gene CALR, associata alle SMP è somatica, ossia è acquisita durante la divisione cellulare e non può essere trasmessa alla prole.

No, l'esecuzione del test richiede personale e strumentazioni specializzati.

L'esecuzione del test può richiedere da alcuni giorni a qualche settimana; dipende dal laboratorio che esegue il test.

Si; le mutazioni JAK2 sono presenti in più del 95% dei casi di policitemia vera (PV), ma anche al 50-60% dei casi di trombocitemia essenziale (TE) o di mielofibrosi primitiva (MP). Inoltre, in una piccola parte di pazienti adulti affetti da TE o MP, ma non PV, sono state rilevate anche mutazioni del gene MPL (leucemia mieloproliferativa). La presenza delle mutazioni CALR esclude le altre due, ossia sono mutuamente esclusive. La PV, TE e MP sono rare nei bambini e adolescenti e anche le mutazioni ad esse associate non sono ben conosciute. I test genetici consentono anche di ricercare la presenza del cromosoma Philadelphia (Ph) o traslocazione BCR-ABL1 in persone sospettate di avere la leucemia mieloide cronica.

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