Noto anche come
HE4
Ultima Revisione:
Ultima Modifica: 18.08.2021.
In Sintesi
Perché Fare il Test?
  • Nelle pazienti con tumore dell’ovaio per la valutazione iniziale della neoplasia, per monitorare la risposta al trattamento e per evidenziare la comparsa di una eventuale recidiva.
  • Per la valutazione di una massa pelvica sospetta, in associazione con l’ecografia.

Non è invece raccomandato per lo screening di donne asintomatiche.

 

Quando Fare il Test?
  • Nella fase di valutazione iniziale di pazienti con una massa pelvica o che riferiscono sintomi sospetti.
  • Nelle pazienti con carcinoma ovarico prima della chirurgia, prima dell’inizio della terapia e ad intervalli regolari durante e dopo il trattamento.

 

Che Tipo di Campione Viene Richiesto?

Un campione di sangue venoso.

Il Test Richiede una Preparazione?

No, nessuna.

L’Esame

Questo esame misura la concentrazione della Human Epididymis Protein (HE4) nel sangue. L’HE4 è una proteina debolmente espressa in condizioni normali nei tessuti epiteliali dell’apparato respiratorio e riproduttivo, che viene iper-espressa dalla maggior parte dei tumori epiteliali dell’ovaio.

I tumori epiteliali sono il tipo più comune di neoplasie dell’ovaio (rappresentano dall'85% al 90% di tutti i tumori di questo organo) e si differenziano in diversi sottotipi (sieroso, endometrioide, mucinoso, a cellule chiare), fra i quali il tipo sieroso è il più frequente. I risultati di diversi studi hanno mostrato che i livelli di HE4 nel sangue possono essere aumentati in oltre il 90% dei tumori ovarici epiteliali sierosi ed endometrioidi e in circa il 50% dei tumori a cellule chiare, ma non nei tumori mucinosi. Pertanto, l’uso dell’HE4 come marcatore tumorale non è giustificato nelle pazienti con tumore ovarico mucinoso o con tumori non epiteliali (es. tumori delle cellule germinali). Nei tumori ovarici epiteliali sierosi ed endometrioidi che esprimono l’HE4 esso può essere utilizzato come marcatore tumorale per monitorare l'efficacia del trattamento oppure per riconoscere una eventuale recidiva.

L’HE4 può anche essere usato, in associazione con la visita clinica e gli esami ecografici, nella diagnosi differenziale di una tumefazione pelvica o in pazienti che riferiscono di avere con relativa continuità e frequenza (es. più di 12 volte al mese) uno dei seguenti sintomi: persistente distensione addominale (la paziente spesso riferisce questo sintomo come "gonfiore"),  dolore pelvico o addominale persistente, aumento dell'urgenza e/o della frequenza di urinare).

Bisogna tuttavia ricordare che i livelli di HE4 nel sangue sono in rapporto con l’estensione del tumore; quindi, in una paziente con un tumore iniziale i livelli di HE4 nel sangue possono essere normali perché il tumore, essendo di piccole dimensioni, produce quantità limitate di marcatore.

Inoltre, l’HE4 non è specifico per il carcinoma dell’ovaio in quanto concentrazioni circolanti aumentate di questo marcatore sono state descritte anche in altri tipi di tumore, come ad esempio il carcinoma del polmone, dell’esofago, del rene, dell’endometrio e nel mesotelioma. Infine, le concentrazioni circolanti di HE4 possono variare per cause fisiologiche e abitudini di vita o aumentare per malattie non oncologiche. Per quanto riguarda le condizioni fisiologiche e le abitudini di vita, l’HE4 aumenta con l’età, mostrando valori più elevati dopo i 55-60 anni e risulta più elevato nei fumatori rispetto ai non fumatori. Per le malattie non oncologiche è ben documentato l’aumento dell’HE4 nell’insufficienza renale, con concentrazioni di HE4 circolanti che crescono parallelamente all’aumento della creatininemia. Sono stati anche segnalate elevazioni di HE4 in pazienti con malattie del fegato o con sclerosi multipla.

A causa della bassa sensibilità per la malattia iniziale e della specificità relativamente limitata, l’HE4 non è quindi indicato per lo screening del carcinoma ovarico delle donne senza sintomi.

Sulla base dei dati raccolti dai Registri Tumori Italiani si è stimato che nel 2020 in Italia 5.180 donne abbiano avuto una diagnosi di tumore dell’ovaio e 3.000 siano decedute per questa malattia. Il cancro ovarico occupa in Italia il decimo posto per incidenza e il settimo per mortalità tra tutti i tumori nelle donne. L’elevata mortalità associata a questo tumore è principalmente dovuta a una sintomatologia non specifica e tardiva, e alla mancanza di strategie di screening per effettuare una diagnosi precoce. Infatti, in circa l’80% dei casi  la diagnosi viene fatta quando la malattia è in fase avanzate, mentre il riscontro di un carcinoma iniziale ancora  limitato alle ovaie o alla pelvi avviene in genere occasionalmente durante controlli ginecologici di routine.

Pertanto l’identificazione di un test sensibile e specifico per la diagnosi precoce del carcinoma ovarico in donne asintomatiche rimane una priorità della ricerca.

Gli Intervalli di Riferimento – Cosa sono e come usarli

Per capire il significato clinico di un esame di laboratorio è necessario confrontare il proprio risultato con lo specifico intervallo di riferimento di quel tipo di esame. Gli intervalli di riferimento, chiamati a volte “valori normali”, indicano per ogni tipo di esame l’intervallo di valori che ci si aspetta di trovare in una persona sana e sono in genere riportati sul referto di laboratorio accanto al risultato dello stesso.

Tuttavia, essendo i “marcatori tumorali” prevalentemente utilizzati a scopo di valutazione iniziale del paziente o di monitoraggio, e solo raramente nella diagnosi differenziale rispetto alla malattia benigna, gli intervalli di riferimento identificati come precedentemente descritto hanno solo un valore indicativo e non dovrebbero essere utilizzati per “classificare” il risultato dell’esame. Per questo è essenziale che il paziente si astenga dal tentativo di interpretare da solo il risultato dell’esame e si raccomanda che, per l’interpretazione del risultato, il paziente si rivolga al medico curante che ha prescritto l’esame.

Nel caso dell’HE4 bisogna anche ricordare che risultati e valori di riferimento possono variare con la metodica analitica utilizzata dal laboratorio. É pertanto consigliabile eseguire il dosaggio dell’HE4 nello stesso laboratorio e con lo stesso metodo per poter confrontare e interpretare correttamente i risultati durante il decorso della malattia.

Per maggiori informazioni si rimanda agli articoli: Gli Intervalli di Riferimento ed il loro Significato e Comprendere il Referto di Laboratorio.

Gli intervalli di riferimento dipendono da molteplici fattori, quali l’età e il sesso del paziente, la popolazione di riferimento e il metodo utilizzato per l’esecuzione dell’esame. Il risultato numerico di un test può pertanto avere significati diversi in laboratori differenti.

Per queste ragioni, nel presente sito web non vengono riportati gli intervalli di riferimento. Per la valutazione dei risultati dei test, Lab Tests Online raccomanda di riferirsi ai valori di riferimento forniti dal laboratorio nel quale questi sono stati eseguiti. Gli intervalli di riferimento di ciascun test sono riportati sul referto di laboratorio, accanto al nome ed al risultato dello stesso. Per alcuni esempi clicca qui.

Per maggiori informazioni si rimanda agli articoli: Gli Intervalli di Riferimento ed il loro Significato e Comprendere il Referto di Laboratorio.

Se il sottoporsi alle analisi mediche provoca stati d'ansia o di disagio, si consiglia di leggere uno o più di questi articoli:

Come fare fronte alla paura, al disagio ed all'ansia da test, Suggerimenti sui test ematici, Suggerimenti per aiutare i bambini ad affrontare un test medico, Suggerimenti per aiutare l'anziano ad affrontare un test medico.

Un altro articolo, Il prelievo ematico: Breve viaggio nel laboratorio, chiarisce le modalità di prelievo del campione ematico.

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Come e Perché
  • Quali informazioni è possibile ottenere?

    La determinazione dell’HE4 può essere richiesta in associazione con il CA-125 nel monitoraggio della risposta alla terapia del carcinoma dell’ovaio epiteliale o per rilevare una eventuale recidiva del tumore dopo il completamento del trattamento. La probabilità che l’HE4 sia utile nel monitoraggio è maggiore quando il marcatore è elevato prima del trattamento; tuttavia, nel caso di un tumore iniziale piccolo, la concentrazione marcatore nel sangue può essere normale prima del trattamento, ma aumentare comunque in caso di ricaduta della malattia. E’ necessario ricordare che l’HE4 non dovrebbe essere usato nel monitoraggio dei tumori ovarici di tipo mucinoso né in quelli derivati dalle cellule germinali perché raramente è elevato in queste neoplasie.

    L’HE4 può essere anche utilizzato in fase diagnostica, in associazione con il CA-125, la visita clinica e l’ecografia, nelle pazienti  con una tumefazione pelvica o con sintomi sospetti per una patologia pelvica. Tuttavia, l’HE4 non deve essere usato per lo screening del cancro ovarico nelle donne asintomatiche, perché non è un test sufficientemente specifico e sensibile per questo tipo di impiego (vedere: L’Esame).

    Il CA-125 è il marcatore di riferimento per monitorare i tumori ovarici, ma può non essere espresso nel 20-25% dei tumori epiteliali; inoltre  può essere elevato in numerose condizioni e malattie non oncologiche. Per queste ragioni misurare insieme HE4 e CA-125 può fornire informazioni complementari sia nella valutazione di una tumefazione pelvica sospetta che nel  monitoraggio delle pazienti con carcinoma dell’ovaio per rilevare se il trattamento è stato efficace o se il tumore è recidivato.

    Per il monitoraggio, i marcatori vengono eseguiti prima del trattamento per stabilire un livello di base come riferimento, e poi periodicamente durante e dopo il trattamento. Una serie di determinazioni successive di HE4 e CA-125, che permettano di identificate un aumento o una diminuzione delle concentrazioni dei marcatori nel tempo, può essere più informativa del risultato di un singolo prelievo. In ogni caso, il medico non dovrebbe prendere decisioni terapeutiche solo sulla base dei risultati dei marcatori, decisioni che devono invece essere basate su criteri clinici e strumentali stabiliti dalle linee guida. La determinazione dei  marcatori deve quindi essere sempre integrata con la valutazione clinica e altri esami strumentali di imaging (radiologia, ecografia, medicina nucleare, …) quando necessari.

    In fase diagnostica, per stimare il rischio che una tumefazione pelvica sia di origine tumorale, il risultato dell’HE4 può essere integrato in un algoritmo definito ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm). Questo algoritmo combina i risultati di HE4, CA-125 e stato menopausale della paziente e calcola un punteggio numerico associato al rischio. L’algoritmo ROMA può essere usato esclusivamente in fase diagnostica, ma non nel monitoraggio dopo la terapia.

    Anche se numerosi studi scientifici hanno mostrato che l’HE4 può fornire indicazioni nella diagnosi e nel monitoraggio del carcinoma dell’ovaio, è necessario sottolineare che le linee guida, a tutt’oggi, non ritengono che le evidenze scientifiche disponibili siano ancora sufficienti per poter raccomandare l’uso routinario del HE4 in sostituzione del CA-125 o in associazione con il CA-125.

    Infine, va ricordato che la determinazione dell’HE4 eseguita con metodi o strumenti diversi può portare a risultati parzialmente diversi, che potrebbero non essere confrontabili tra loro. Se l’HE4 viene usato nel monitoraggio, è quindi raccomandabile eseguire l’esame sempre nello stesso laboratorio.

  • Quando viene prescritto?

    L’HE4 può essere richiesto, in associazione con il CA-125 e con altri esami clinici e strumentali (es. esami radiologici), a intervalli regolari durante la terapia per monitorarne l'efficacia, e periodicamente dopo la fine del trattamento per identificare un’eventuale recidiva della malattia.

    Se usato per il monitoraggio, l’HE4 dovrebbe essere richiesto prima di iniziare il trattamento del cancro ovarico per avere un valore basale di riferimento da confrontare con le successive misurazioni.

    L’HE4 può anche essere richiesto, in associazione con il CA-125, la visita clinica e gli esami ecografici, per la diagnosi differenziale di una tumefazione pelvica o in una paziente con sintomi sospetti. In questo caso il risultato dell’HE4 può essere integrato nell’algoritmo ROMA per calcolare il rischio che la paziente abbia un carcinoma dell’ovaio (vedi Quali informazioni è possibile ottenere?)

  • Cosa significa il risultato del test?

    É essenziale ricordare che il risultato del test deve essere interpretato dal medico insieme a tutte le altre informazioni cliniche e strumentali (ecografia, altri esami radiologici, ecc) che ritenga necessarie. Un criterio schematico, orientativo ma nient’affatto esaustivo, di interpretazione del risultato del test durante il monitoraggio della malattia può essere il seguente:

    • I livelli di HE4 sono inizialmente elevati e si abbassano durante la terapia: questo in genere indica che il tumore sta rispondendo al trattamento.
    • I livelli di HE4 aumentano o, se inizialmente elevati, rimangono stabili: questo in genere indica che il tumore non sta rispondendo in modo adeguato alla terapia.
    • I livelli di HE4 si abbassano al termine del trattamento, ma aumentano di nuovo in seguito: questo in genere indica una possibile ricomparsa della malattia, che deve comunque essere confermata con altri esami (imaging, laparoscopia, …).

    Le pazienti che alla diagnosi presentano valori normali di HE4 potrebbero non beneficiare dell’utilizzo di questo marcatore nel monitoraggio della terapia o nel riconoscimento dell’eventuale recidiva.

    Nelle pazienti con una massa pelvica o con sintomi sospetti per qualche malattia in area pelvica, il riscontro di livelli elevati di HE4 va considerato come un segno di sospetto di carcinoma ovarico, ma non è di per sé sufficiente per stabilire la diagnosi, che richiede necessariamente ulteriori accertamenti (ecografia, altri esami radiologici) ed esami istologici di conferma.

  • C’è altro da sapere?

    Esistono diversi metodi commercialmente disponibili per la misura dell’HE4 e i risultati ottenuti in laboratori che usano metodi differenti potrebbero non essere del tutto comparabili. Pertanto, per la misura dell’HE4 in campioni prelevati in tempi successivi nel corso del monitoraggio della stessa paziente, si raccomanda di eseguire il test sempre nello stesso laboratorio. Questo assicura la confrontabilità dei risultati ottenuti e la loro corretta interpretazione. È comunque importante far sapere al proprio medico dove è stato eseguito l’esame.

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Domande Frequenti
Fonti
Fonti utilizzate nella revisione corrente

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Approved

Revisori: Massimo Gion1, Chiara Trevisiol2, Aline S.C. Fabricio2

Documento revisionato e condiviso dai componenti attivi del Gruppo di Studio “Marcatori Tumorali” della Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica (SIBioC): Emiliano Aroasio (Torino), Simone Barocci (Urbino), Ettore Capoluongo (Napoli), Giovanni Cigliana (Roma), Laura Conti (Roma), Mario Correale (Bari), Ruggero Dittadi (Mestre-Venezia), Antonio Fortunato (Ascoli Piceno), Fiorella Guadagni (Roma), Stefano Rapi (Firenze), Tiziana Rubeca (Firenze), Gian Luca Salvagno (Verona), Maria Teresa Sandri (Milano), Daniela Terracciano (Napoli), Alessandro Terreni (Firenze), Francesco Volpi (Aviano).

1Centro Regionale Specializzato per i Biomarcatori Diagnostici Prognostici e Predittivi, Dipartimento di Patologia Clinica, Azienda ULSS 3 Serenissima – Ospedale SS. Giovanni e Paolo, Venezia. 2Istituto Oncologico Veneto IOV-IRCCS, Padova.