BCR-ABL 1

I test per BCR-ABL1 sono usati per:

• Supporto alla diagnosi di alcune fomre di leucemia, come la leucemia mieloide cronica (LMC) o di un tipo di leucemia linfoblastica acuta (LLA)
• Monitoraggio della terapia
• Monitoraggio delle recidive
• Rilevazione della resistenza alla terapia
   

I test BCR-ABL1 vengono eseguiti per rilevare la presenza del cromosoma Philadelphia e, di conseguenza, del gene di fusione anomalo BCR-ABL1. Le metodiche eseguite includono l'analisi cromosomica, i test genetici molecolari e l'ibridazione fluorescente in situ (FISH). Questi test supportano la diagnosi di LMC e di uno specifico tipo di LLA e, nel corso del monitoraggio, forniscono informazioni circa l'efficacia della terapia e la presenza di recidive.

I test per BCR-ABL1 sono spesso richiesti insieme ad altri test nel caso in cui il clinico sospetti la presenza di una forma leucemia della quale voglia chiarirne la natura.

Il gene BCR-ABL1 può produrre proteine di differenti dimensioni, in relazione alla sede della rottura avvenuta nel cromosoma 22. Nella LMC il punto di rottura su BCR avviene quasi sempre in una regione chiamata M-BCR (major breakpoint cluster) e determina la produzione di una proteina BCR-ABL1 di grandi dimensioni (chiamata proteina p210). La rottura nella regione m-BCR (minor breakpoint cluster) porta alla produzione di una proteina di fusione più piccola (chiamata p190), che è frequentemente associata a LLA positiva al cromosoma Philadelphia.

Il test molecolare quantitativo di BCR-ABL1 ricerca entrambe le sequenze originate dai diversi punti di rottura. E’ utilizzato per stabilire il valore iniziale e quindi per monitorare la risposta alla terapia e, in seguito ad una remissione, per valutare la comparsa di eventuali recidive. In caso di resistenza al trattamento o recidive, dovrebbe essere eseguita l’analisi delle mutazioni del dominio chinasico di BCR-ABL1, per guidare ulteriori trattamenti.

I test per BCR-ABL1 vengono richiesti in caso di sospetta leucemia mieloide cronica (LMC) o leucemia linfoblastica acuta (LLA) con positività al cromosoma Philadelphia (Ph). I segni e sintomi indicativi della presenza di queste patologie possono essere:

• Affaticamento
• Perdita di peso
• Dolore a ossa e articolazioni
• Ingrossamento della milza (slpenomegalia)
• Sudorazione notturna
• Febbre
• Alterazione dei valori dell'emocromo
   

Nelle fasi iniziali, la patologia può essere asintomatica. Con il progredire della malattia, la proliferazione delle cellule leucemiche può compromettere la crescita e funzionalità delle cellule normali, con conseguente comparsa di anemia, episodi emorragici e infezioni ricorrenti.

Dopo la diagnosi di LMC o LLA Ph-positive, vengono richiesti periodicamente (tipicamente ogni tre mesi) i test molecolari quantitativi, utili per il monitoraggio della risposta alla terapia e dell'eventuale comparsa di recidive.  

In caso di mancata risposta alle terapie o di recidiva dopo la remissione, può essere eseguita la ricerca delle mutazioni del dominio chinasico di BCR-ABL1.

La presenza di globuli bianchi anomali nel midollo osseo e la positività per la ricerca del cromosoma Philadelphia (Ph) e della sequenza genica BCR-ABL1, consente la formulazione della diagnosi di leucemia mieloide cronica (LMC) o leucemia linfoblastica acuta (LLA).

Tra le persone affette da LMC, il 90-95% risulta positiva per la presenza del cromosoma Philadelphia e il 100% per la presenza della sequenza genica BCR-ABL1 rilevata con metodi molecolari. Circa il 25% degli adulti con LLA e il 2-4% dei bambini con LLA sono positivi per il cromosoma Philadelphia e/o per la sequenza genica BCR-ABL1.

Raramente, non viene rilevato né il cromosoma Philadelphia né la sequenza BCR-ABL1 in persone apparentemente affette da LMC. In questo caso si parla di LMC atipica, malattia dovuta a mutazioni ignote.

In generale, la diminuzione della quantità di BCR-ABL1 nel sangue o nel midollo osseo, indica la risposta alla terapia. Se la quantità di BCR-ABL1 scende sotto il limite di rilevabilità del metodo e la conta delle cellule del sangue è normale, allora il paziente viene considerato in remissione.

La risposta alla terapia con imatinib, l'inibitore tirosin-chnasico di prima generazione, è di solito buona e duratura. Tuttavia il 30-40% delle persone richiede un ulteriore terapia, per la presenza di mutazioni puntiformi nella regione del dominio tirosin-chinasico della proteina BCR-ABL1. Tali mutazioni rendono la proteina insensibile all'azione del farmaco.

L'aumento dei livelli di BCR-ABL1, indica una progressione della malattia, una recidiva o la comparsa di una farmacoresistenza. In caso di resistenza a imatinib, deve essere somministrato uno dei farmaci inibitori delle tirosin-chinasi di seconda generazione (ponatib, bosutinib, nilotinib e dasatinib); questi vengono somministrati anche nei rari casi in cui gli effetti collaterali di imatinib siano eccessivi.

Le persone affette da LLA ma negative per il cromosoma Ph e per la sequenza genica BCR-ABL1, non devono essere trattate con i farmaci inibitori delle tirosin-chinasi e non possono essere monitorati con i test molecolari per BCR-ABL1.

Il riconoscimento della progressione di malattia e della trasformazione è importante per la prognosi e per il trattamento. La leucemia mieloide cronica (LMC) può progredire in tre fasi:

• Fase cronica - la maggior parte delle persone affette da LMC riceve la diagnosi durante la fase cronica, che di solito ha un esordio subdolo, con sintomi assenti o lievi. Le cellule immature (i blasti) presenti nel midollo osseo o nel sangue periferico, sono meno del 10%. La fase cronica può durare da un mese ad alcuni anni. In questa fase, asintomatica o quasi, la terapia può avere migliore successo.
• Fase accelerata - i cambiamenti includono (ma non solo) un aumento della conta dei globuli bianchi (GB) e altre alterazioni, come l'aumento dei blasti nel sangue e/o nel midollo osseo (ma meno del 10-19%) o la comparsa di altre anomalie cromosomiche oltre al cromosoma Philadelphia.
• Fase blastica - in questa fase i blasti costituiscono più del 20% delle cellule del sangue o del midollo osseo o la loro proliferazione fuoriesce dal midollo osseo.
   

La diagnosi viene effettuata di solito analizzando sia campioni di sangue che di midollo osseo; tuttavia la maggior parte del monitoraggio della malattia è effettuato su campioni di sangue.

Può esistere una significativa variabilità nei risultati quantitativi tra i laboratori, a causa dell'utilizzo di differenti strumenti per l'esecuzione dei test. Pertanto, è importante che il test molecolare quantitativo per BCR-ABL1 sia eseguito sempre nello stesso laboratorio. Il monitoraggio di eventuali aumenti e diminuzioni della quantità di BCR-ABL1 è di solito più importante del singolo risultato.

Il clinico può richiedere l’analisi dei cromosomi periodicamente per rilevare lo sviluppo di eventuali altre anomalie cromosomiche. Spesso nella progressione di malattia vengono rilevate nuove mutazioni.

No. Si tratta di una mutazione acquisita durante il corso della vita che pertanto non è ereditaria.

No, il test è indicato solo in caso di sospetta leucemia mieloide cronica (LMC), leucemia linfatica acuta (LLA), o di un’altra rara forma di leucemia, o nel caso in cui queste debbano essere escluse. La maggior parte delle persone affette da leucemia non hanno il cromosoma Philadelphia e la fusione genica BCR-ABL1.

Nessuna. Sono due termini che indicano entrambi la stessa patologia (LMC).