Noto anche come
BCR/ABL
Cromosoma Philadelphia
Oncogene bcr-abl
BCR-ABL Gene di Fusione
Nome ufficiale
BCR-ABL1
Ultima Revisione:
Ultima Modifica: 01.03.2019.
In Sintesi
Perché Fare il Test?

Come supporto alla diagnosi e al monitoraggio del trattamento della leucemia mieloide cronica (LCM) e di un tipo di leucemia linfoblastica acuta (LLA).

Quando Fare il Test?

In seguito al riscontro di risultati alterati dell’emocromo e/o in presenza di segni e i sintomi del paziente che suggeriscano la presenza di una leucemia; periodicamente in persone in trattamento per LCM o per LLA positiva per BCR-ABL1.

Che Tipo di Campione Viene Richiesto?

Un campione di sangue venoso prelevato dal braccio o un campione di midollo osseo, prelevato tramite biopsia del midollo osseo o agoaspirato.

Il Test Richiede una Preparazione?

No, nessuna.

L’Esame

Il termine BCR-ABL1 si riferisce alla sequenza genica anomala presente sul cromosoma 22 in alcune forme di leucemia. A differenza di molti altri tipi di tumore per i quali le origini sono multifattoriali, la causa della leucemia mieloide cronica (LMC) e di altre forme di leucemia può essere questa singola e specifica anomalia genetica presente sul cromosoma 22. La rilevazione della presenza della sequenza genica conosciuta come BCR-ABL1, consente la formulazione della diagnosi di LMC e di una forma di linfoma linfoblastico acuto (LLA). In casi rarissimi, tale anomalia cromosomica può essere presente anche in alcune forme di leucemia mieloide acuta e leucemia/linfoma T-linfoblastico.

Ciascuna cellula presente nell'organismo possiede 23 coppie di cromosomi, ossia lunghi filamenti di DNA altamente impaccato. Le sequenze di DNA depositarie delle informazioni per la produzione delle proteine sono dette geni. L'alterazione delle sequenze geniche determina la produzione di proteine alterate, con conseguenze di vario genere. Alcune anomalie genetiche sono ereditarie, mentre altre possono scaturire da mutazioni acquisite successivamente alla nascita dell’individuo e dovute all’esposizione a vari fattori ambientali (ad esempio radiazioni e agenti chimici) o a cause ignote.

La sequenza genica BCR-ABL1 è un gene di fusione che deriva dalla migrazione di un pezzo del cromosoma 9 sul cromosoma 22 e viceversa. Questa alterazione cromosomica, detta traslocazione reciproca, determina la migrazione del gene ABL1, presente sul cromosoma 9, sul cromosoma 22 e la sua fusione con la regione del gene BCR; questa traslocazione viene indicata con la sigla t(9;22). Il cromosoma risultante, contenente la sequenza genica BCR-ABL1, è noto come cromosoma Philadelphia (Ph) dal luogo in cui è stato scoperto per la prima volta.

Il cromosoma Philadelphia, o gene BCR-ABL1, codifica per una proteina anomala, responsabile dello sviluppo di LMC e di un tipo di LLA. Alla diagnosi, il 90-95% dei casi di LMC mostra la caratteristica traslocazione cromosomica BCR-ABL1 t(9;22). Tale traslocazione è presente in circa il 30% degli adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule B, mentre è presente in solo il 2-4% dei bambini affetti dalla stessa patologia.

La proteina codificata dal gene di fusione BCR-ABL1 è un enzima appartenente alla famiglia delle tirosin-chinasi ed è responsabile della crescita incontrollata delle cellule leucemiche. La proliferazione delle cellule leucemiche anomale limita lo spazio dei precursori normali delle cellule del sangue nel midollo osseo determinando la comparsa dei segni e sintomi della leucemia. La terapia per queste forme leucemiche prevede di solito l'utilizzo di inibitori tirosin-chinasici (TKI).

Il test per BCR-ABL1 rileva la presenza del cromosoma Philadelphia, del gene di fusione BCR-ABL1 o del suo trascritto, ossia delle copie di RNA formate a partire dai filamenti anomali di DNA. La presenza del gene di fusione BCR-ABL1 consente la formulazione della diagnosi di LMC, di un tipo di LLA e raramente di leucemia mieloide acuta (LMA).

Esistono differenti tipi di test per BCR-ABL1 disponibili, inclusi:

  • Test citogenetici (analisi dei cromosomi o del cariotipo)
    Con questo test i cromosomi vengono osservati al microscopio alla ricerca di anomalie strutturali e/o numeriche. Ad esempio, il cromosoma Philadelphia è più corto del normale poiché deriva dallo scambio di materiale genetico tra il cromosoma 9 e il cromosoma 22. Le cellule presenti in un campione di sangue o del midollo osseo vengono cresciute in laboratorio e poi esaminate al microscopio per la ricerca del cromosoma Philadelphia. Con questa metodica possono essere rilevate anche altre anomalie cromosomiche.
  • Ibridazione fluorescente in situ (FISH)
    Questo test si avvale dell'utilizzo di sonde fluorescenti per "illuminare" la sequenza del gene BCR-ABL1, quando presente. I risultati di questo test sono di solito disponibili in meno tempo rispetto all'analisi citogenetica convenzionale.
  • Test genetici molecolari (quantitativi o qualitativi)
    La Polymerase chain reaction (PCR) è la tecnica alla base di molti test qualitativi e quantitativi utilizzati per la rilevazione e misura dei trascritti di RNA presenti nelle cellule leucemiche isolate da campioni di sangue e/o di midollo osseo. Questa tecnica consente di rilevare quantità molto piccole del trascritto di BCR-ABL1, anche nel caso in cui il cromosoma Philadelphia non sia visibile con le tecniche descritte precedentemente.
  • Esistono mutazioni secondarie presenti all’interno del gene di fusione BCR-ABL1 in grado di conferire alle cellule tumorali la resistenza alla terapia. Tali mutazioni possono essere rilevate con metodi di sequenziamento del DNA.

Gli intervalli di riferimento dipendono da molteplici fattori, quali l’età e il sesso del paziente, la popolazione di riferimento e il metodo utilizzato per l’esecuzione dell’esame. Il risultato numerico di un test può pertanto avere significati diversi in laboratori differenti.

Per queste ragioni, nel presente sito web non vengono riportati gli intervalli di riferimento. Per la valutazione dei risultati dei test, Lab Tests Online raccomanda di riferirsi ai valori di riferimento forniti dal laboratorio nel quale questi sono stati eseguiti. Gli intervalli di riferimento di ciascun test sono riportati sul referto di laboratorio, accanto al nome ed al risultato dello stesso. Per alcuni esempi clicca qui.

Per maggiori informazioni si rimanda agli articoli: Gli Intervalli di Riferimento ed il loro Significato e Comprendere il Referto di Laboratorio.

Se il sottoporsi alle analisi mediche provoca stati d'ansia o di disagio, si consiglia di leggere uno o più di questi articoli:

Come fare fronte alla paura, al disagio ed all'ansia da test, Suggerimenti sui test ematici, Suggerimenti per aiutare i bambini ad affrontare un test medico, Suggerimenti per aiutare l'anziano ad affrontare un test medico.

Un altro articolo, Il prelievo ematico: Breve viaggio nel laboratorio, chiarisce le modalità di prelievo del campione ematico.

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Come e Perché
  • Quali informazioni è possibile ottenere?

    I test per BCR-ABL1 sono usati per:

    • Supporto alla diagnosi di alcune fomre di leucemia, come la leucemia mieloide cronica (LMC) o di un tipo di leucemia linfoblastica acuta (LLA)
    • Monitoraggio della terapia
    • Monitoraggio delle recidive
    • Rilevazione della resistenza alla terapia
       

    I test BCR-ABL1 vengono eseguiti per rilevare la presenza del cromosoma Philadelphia e, di conseguenza, del gene di fusione anomalo BCR-ABL1. Le metodiche eseguite includono l'analisi cromosomica, i test genetici molecolari e l'ibridazione fluorescente in situ (FISH). Questi test supportano la diagnosi di LMC e di uno specifico tipo di LLA e, nel corso del monitoraggio, forniscono informazioni circa l'efficacia della terapia e la presenza di recidive.

    I test per BCR-ABL1 sono spesso richiesti insieme ad altri test nel caso in cui il clinico sospetti la presenza di una forma leucemia della quale voglia chiarirne la natura.

    Il gene BCR-ABL1 può produrre proteine di differenti dimensioni, in relazione alla sede della rottura avvenuta nel cromosoma 22. Nella LMC il punto di rottura su BCR avviene quasi sempre in una regione chiamata M-BCR (major breakpoint cluster) e determina la produzione di una proteina BCR-ABL1 di grandi dimensioni (chiamata proteina p210). La rottura nella regione m-BCR (minor breakpoint cluster) porta alla produzione di una proteina di fusione più piccola (chiamata p190), che è frequentemente associata a LLA positiva al cromosoma Philadelphia.

    Il test molecolare quantitativo di BCR-ABL1 ricerca entrambe le sequenze originate dai diversi punti di rottura. E’ utilizzato per stabilire il valore iniziale e quindi per monitorare la risposta alla terapia e, in seguito ad una remissione, per valutare la comparsa di eventuali recidive. In caso di resistenza al trattamento o recidive, dovrebbe essere eseguita l’analisi delle mutazioni del dominio chinasico di BCR-ABL1, per guidare ulteriori trattamenti.

  • Quando viene prescritto?

    I test per BCR-ABL1 vengono richiesti in caso di sospetta leucemia mieloide cronica (LMC) o leucemia linfoblastica acuta (LLA) con positività al cromosoma Philadelphia (Ph). I segni e sintomi indicativi della presenza di queste patologie possono essere:

    • Affaticamento
    • Perdita di peso
    • Dolore a ossa e articolazioni
    • Ingrossamento della milza (slpenomegalia)
    • Sudorazione notturna
    • Febbre
    • Alterazione dei valori dell'emocromo
       

    Nelle fasi iniziali, la patologia può essere asintomatica. Con il progredire della malattia, la proliferazione delle cellule leucemiche può compromettere la crescita e funzionalità delle cellule normali, con conseguente comparsa di anemia, episodi emorragici e infezioni ricorrenti.

    Dopo la diagnosi di LMC o LLA Ph-positive, vengono richiesti periodicamente (tipicamente ogni tre mesi) i test molecolari quantitativi, utili per il monitoraggio della risposta alla terapia e dell'eventuale comparsa di recidive.  

    In caso di mancata risposta alle terapie o di recidiva dopo la remissione, può essere eseguita la ricerca delle mutazioni del dominio chinasico di BCR-ABL1.

  • Cosa significa il risultato del test?

    La presenza di globuli bianchi anomali nel midollo osseo e la positività per la ricerca del cromosoma Philadelphia (Ph) e della sequenza genica BCR-ABL1, consente la formulazione della diagnosi di leucemia mieloide cronica (LMC) o leucemia linfoblastica acuta (LLA).

    Tra le persone affette da LMC, il 90-95% risulta positiva per la presenza del cromosoma Philadelphia e il 100% per la presenza della sequenza genica BCR-ABL1 rilevata con metodi molecolari. Circa il 25% degli adulti con LLA e il 2-4% dei bambini con LLA sono positivi per il cromosoma Philadelphia e/o per la sequenza genica BCR-ABL1.

    Raramente, non viene rilevato né il cromosoma Philadelphia né la sequenza BCR-ABL1 in persone apparentemente affette da LMC. In questo caso si parla di LMC atipica, malattia dovuta a mutazioni ignote.

    In generale, la diminuzione della quantità di BCR-ABL1 nel sangue o nel midollo osseo, indica la risposta alla terapia. Se la quantità di BCR-ABL1 scende sotto il limite di rilevabilità del metodo e la conta delle cellule del sangue è normale, allora il paziente viene considerato in remissione.

    La risposta alla terapia con imatinib, l'inibitore tirosin-chnasico di prima generazione, è di solito buona e duratura. Tuttavia il 30-40% delle persone richiede un ulteriore terapia, per la presenza di mutazioni puntiformi nella regione del dominio tirosin-chinasico della proteina BCR-ABL1. Tali mutazioni rendono la proteina insensibile all'azione del farmaco.

    L'aumento dei livelli di BCR-ABL1, indica una progressione della malattia, una recidiva o la comparsa di una farmacoresistenza. In caso di resistenza a imatinib, deve essere somministrato uno dei farmaci inibitori delle tirosin-chinasi di seconda generazione (ponatib, bosutinib, nilotinib e dasatinib); questi vengono somministrati anche nei rari casi in cui gli effetti collaterali di imatinib siano eccessivi.

    Le persone affette da LLA ma negative per il cromosoma Ph e per la sequenza genica BCR-ABL1, non devono essere trattate con i farmaci inibitori delle tirosin-chinasi e non possono essere monitorati con i test molecolari per BCR-ABL1.

  • C’è altro da sapere?

    Il riconoscimento della progressione di malattia e della trasformazione è importante per la prognosi e per il trattamento. La leucemia mieloide cronica (LMC) può progredire in tre fasi:

    • Fase cronica - la maggior parte delle persone affette da LMC riceve la diagnosi durante la fase cronica, che di solito ha un esordio subdolo, con sintomi assenti o lievi. Le cellule immature (i blasti) presenti nel midollo osseo o nel sangue periferico, sono meno del 10%. La fase cronica può durare da un mese ad alcuni anni. In questa fase, asintomatica o quasi, la terapia può avere migliore successo.
    • Fase accelerata - i cambiamenti includono (ma non solo) un aumento della conta dei globuli bianchi (GB) e altre alterazioni, come l'aumento dei blasti nel sangue e/o nel midollo osseo (ma meno del 10-19%) o la comparsa di altre anomalie cromosomiche oltre al cromosoma Philadelphia.
    • Fase blastica - in questa fase i blasti costituiscono più del 20% delle cellule del sangue o del midollo osseo o la loro proliferazione fuoriesce dal midollo osseo.
       

    La diagnosi viene effettuata di solito analizzando sia campioni di sangue che di midollo osseo; tuttavia la maggior parte del monitoraggio della malattia è effettuato su campioni di sangue.

    Può esistere una significativa variabilità nei risultati quantitativi tra i laboratori, a causa dell'utilizzo di differenti strumenti per l'esecuzione dei test. Pertanto, è importante che il test molecolare quantitativo per BCR-ABL1 sia eseguito sempre nello stesso laboratorio. Il monitoraggio di eventuali aumenti e diminuzioni della quantità di BCR-ABL1 è di solito più importante del singolo risultato.

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Domande Frequenti
Fonti
Fonti utilizzate nella revisione corrente

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(6/19/18) Chronic Myeloid Leukemia. American Cancer Society. Available online at https://www.cancer.org/cancer/chronic-myeloid-leukemia.html. Accessed on 8/23/18.

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Fonti utilizzate nelle precedenti revisioni

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