Test del gene BRCA per il rischio di tumore alla mammella e dell’ovaio

• Campione di sangue: il campione viene prelevato da una vena del braccio in una provetta contenente EDTA come anticoagulante. Durante il prelievo ematico, viene posizionato il laccio emostatico nella parte superiore del braccio, per favorire il reperimento della vena. Per prevenire eventuali infezioni, viene eseguita la disinfezione della zona del prelievo e, successivamente, inserito l’ago.
• Campione di saliva: il campione di saliva viene raccolto depositando la saliva in una provetta di raccolta o utilizzando tamponi orali deputati all’assorbimento del campione. La raccolta del campione richiede pochi minuti; è necessario l’utilizzo di una sostanza conservante per garantire la corretta analisi del campione dopo la consegna in laboratorio.
• Campione della mucosa buccale: il prelievo consiste nello strofinare energicamente un apposito tampone sulla superficie di entrambe le guance. Il prelievo può essere eseguito da personale sanitario o autonomamente, richiede
  pochi minuti e risulta indolore.

• Campione di sangue: non è richiesta alcuna preparazione; è possibile mangiare e bere prima di sottoporsi al test
• Campione di saliva: viene raccomandato di non mangiare, bere, fumare o masticare chewing gum per almeno un’ora prima dell’esecuzione del test
• Campione della mucosa buccale: occorre seguire le informazioni fornite circa il metodo di lavaggio e risciacquo della mucosa orale prima di sottoporsi al test

I test germinali BRCA1/2 rilevano la presenza di varianti patogeniche associate ad un aumentato rischio di sviluppare il tumore mammario e ovarico. I geni BRCA1 e BRCA2 vengono generalmente analizzati
contestualmente.
L’identificazione di una variante patogenetica in uno dei geni BRCA permette di ottenere importanti informazioni per il trattamento del paziente sia per quanto concerne il tipo di intervento chirurgico sia relativamente all’impiego di terapie mirate a base di PARP- inibitori; inoltre, permette la realizzazione di programmi di prevenzione oncologica secondaria.

Inoltre, nel caso in cui venga identificata una variante patogenetica ereditaria a livello dei geni BRCA1 o BRCA2 in un membro della famiglia è consigliabile ricercare la specifica variante all’interno del cluster familiare, al fine di determinare il rischio di sviluppare quel tipo di neoplasia negli altri membri della famiglia al fine di programmare le strategie di prevenzione oncologica (primaria e/o secondaria) più adatte. Alcune specifiche varianti patogenetiche a carico dei geni BRCA1 e BRCA2 sono associate a particolari etnie, come quella ebraica ashkenazita (fenomeno noto come “effetto fondatore”), e possono essere utilizzate per la valutazione del rischio in questi specifici gruppi.

Poiché in Italia solo lo 0,2% degli abitanti è portatore di una variante patogenetica nei BRCA1 o BRCA2, i test genetici non sono raccomandati per la popolazione generale.

É consigliabile, per le donne appartenenti a particolari etnie o con anamnesi familiare o personale positiva per neoplasie associate alla presenza di varianti patogeniche a livello dei geni BRCA1 e BRCA2, sottoporsi alla valutazione del rischio di tumore. La valutazione del rischio può includere l’analisi della storia personale e familiare del paziente (presenza di parenti di primo grado affetti da carcinoma mammario e/o ovarico). Se tale valutazione indica che il paziente è esposto ad un rischio maggiore di sviluppare la neoplasia, è consigliabile sottoporsi ad una consulenza genetica e ai test genetici disponibili, come l’analisi delle varianti patogeniche di BRCA1 e BRCA2. La consulenza genetica contribuisce a comprendere i rischi e i benefici dell’esame ed il significato dei risultati del test.

I fattori di rischio correlati alla storia familiare ed associati ad un rischio aumentato di avere una variante patogenica in uno dei geni di BRCA includono:

• Avere un familiare con diagnosi di tumore in entrambi i seni
• Avere familiari con tumore alla mammella diagnosticato prima dei 50 anni
• Avere un familiare con diagnosi di tumore alla mammella in entrambi i seni e di tumore ovarico, oppure avere diversi membri del nucleo familiare affetti da tumore ovarico o mammario
• Presenza di tumori multipli alla mammella nel cluster familiare
• Avere un solo parente affetto da almeno due tipi di tumore associati a varianti patogeniche di BRCA1 o BRCA2
• Diagnosi di tumore alla mammella in un parente di sesso maschile 
• Etnia ebraica ashkenazita

Questi fattori di rischio dovrebbero essere valutati sia per i parenti del ramo materno che paterno.

Alcuni esempi di fattori di rischio individuali associati ad un rischio aumentato di essere portatore di una variante patogenica includono:

• Presenza di carcinomi mammari sincroni (più tumori presenti contemporaneamente)
• Diagnosi di carcinoma mammario “triplo-negativo” (le cellule cancerose risultano negative per il test dei recettori degli estrogeni/progesterone e per HER-2/neu)
• Diagnosi di tumore alla mammella prima dei 50 anni
• Tumore alla mammella negli uomini
• Diagnosi di tumore alla mammella, all’ovaio, alle tube di Falloppio o al peritoneo (membrana interna della cavità addominale), indipendentemente dall’età
• Presenza di tumore mammario ad entrambi i seni e di tumore ovarico
• Diagnosi di tumore pancreatico o alla prostata di alto grado

Il test può riportare un risultato positivo, negativo o individuare varianti di “incerto significato”.

Il riscontro di varianti patogeniche a livello dei geni BRCA1 o BRCA2 è associato ad un aumentato rischio di sviluppare una forma ereditaria di carcinoma mammario e/o ovarico. Inoltre, indica che i componenti del nucleo familiare sono esposti ad un rischio maggiore di sviluppare un carcinoma mammario o ovarico. Tuttavia, non necessariamente tutti i familiari di un soggetto portatore di una variante genica BRCA1/2 svilupperanno il tumore. Inoltre, i membri del cluster familiare che svilupperanno una neoplasia possono risultare affetti da tipi diversi di tumore (alla mammella o alle ovaie) ed in momenti diversi della vita. 

Definire il grado di rischio individuale associato ad un risultato positivo del test può risultare difficoltoso. I risultati del test devono essere interpretati nel contesto della storia familiare e personale del paziente. É possibile sottoporsi ad una consulenza genetica per comprendere i risultati dell’esame, valutare le opzioni terapeutiche volte alla diminuzione del rischio ed i possibili ulteriori test ai quali sottoporre i familiari.

Il riscontro di un risultato negativo indica che non sono state rilevate varianti patogenetiche note nei geni BRCA1 o BRCA2. Nel caso in cui una variante individuata nel cluster familiare sia assente nel campione del paziente, il risultato può essere refertato come “vero negativo”. Se, invece, non è stata precedentemente identificata una specifica variante patogenetica nel nucleo familiare, un risultato negativo può essere definito “non informativo”, poiché non esclude completamente una predisposizione
ereditaria.

In alcuni casi possono essere identificate delle varianti note come “di significato incerto” (VUS), ovvero varianti che non sono mai state identificate in precedenza o la cui associazione al rischio di cancro non è stata stabilita al momento della esecuzione dei test. In tal caso, sottoporsi ad una consulenza genetica contribuisce a comprendere il risultato del test e le sue implicazioni in merito al rischio di sviluppare una neoplasia. È importante sottolineare che una VUS non deve essere utilizzata per modificare la gestione clinica o decidere interventi profilattici; la gestione resta basata sulla storia personale/familiare finché la variante non viene riclassificata.

Attualmente, l’analisi di BRCA1/2 viene frequentemente eseguita nell’ambito di pannelli
multigene che comprendono altri geni di predisposizione ereditaria ai tumori. Il ricorso ad
un pannello multigene può essere indicato quando, sulla base della storia personale e/o
familiare, possono essere coinvolti più geni. Alcuni esempi di geni che possono essere inseriti nel pannello includono CHEK2, PALB2 e ATM. La composizione del pannello dei geni testati varia a seconda del laboratorio che esegue l’analisi. La consulenza genetica contribuisce a comprendere l’importanza degli ulteriori geni inseriti all’interno del pannello.

Un risultato negativo per BRCA1/2 non esclude completamente una predisposizione
ereditaria al tumore. Il significato del risultato dipende dal tipo e dall’estensione dell’analisi
eseguita, dalla storia personale e familiare e dalla possibile presenza di varianti
patogenetiche in altri geni di predisposizione

Questo fenomeno è note come “rischio residuo”. Inoltre, esistono altri geni a livello dei quali possono accumularsi varianti genetiche che aumentano il rischio ereditario di sviluppare il carcinoma mammario o altre neoplasie. Il test genetico per BRCA1/2 rileva esclusivamente le varianti patogeniche a livello di questi due geni; tuttavia, non è in grado di rilevare eventuali varianti patogeniche presenti in altri geni noti per aumentare il rischio di insorgenza del tumore alla mammella. I pazienti che hanno membri della famiglia portatori di una varianti patogeniche ereditarie di BRCA1/2 possono non evidenziare la presenza di tale variante ai test genetici; in tal caso, il rischio residuo è inferiore a quello che si avrebbe nel caso in cui non fosse ancora stata identificata la variante patogena nel cluster familiare. 

Talvolta, nell’ambito di un’anamnesi familiare o personale positiva per la neoplasia, possono emergere ulteriori fattori di rischio. All’interno del cluster familiare, l’esistenza di fattori di rischio collettivi, quali la presenza di varianti geniche condivise caratterizzate da una bassa penetranza (ovvero che determinano l’insorgenza di cancro con minore frequenza), l’esposizione ad ambienti comuni e la condivisione degli stessi stili di vita ed abitudini, aumenta la probabilità di sviluppare il tumore rispetto alla popolazione generale. Solitamente, questi cluster familiari non sono esposti ad un rischio aumentato paragonabile a quello dei soggetti positivi per le varianti patogeniche nei geni BRCA1 e BRCA2. Tuttavia, spesso, presentano un rischio lievemente maggiore rispetto alla popolazione generale e, pertanto, ne viene raccomandata l’adesione ai protocolli di sorveglianza.

Oltre al carcinoma mammario e ovarico, la presenza di varianti patogenetiche germinali nei geni BRCA1 e BRCA2 è associata ad un aumento del rischio di sviluppare altre neoplasie, in particolare il carcinoma della prostata e il carcinoma del pancreas. L’entità del rischio varia in relazione al gene coinvolto ed è generalmente maggiore nei portatori di varianti patogenetiche di BRCA2.
Negli uomini portatori di una variante patogenetica di BRCA2, il rischio di carcinoma prostatico è significativamente aumentato e la neoplasia può presentarsi in età più precoce e con caratteristiche più aggressive. Per questi soggetti, viene raccomandato di discutere con lo specialista l’avvio di programmi di sorveglianza specifici, generalmente a partire dai 40 anni; la sorveglianza può essere presa in considerazione anche nei portatori di varianti patogenetiche di BRCA1. Nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico, l’analisi genetica germinale e quella somatica possono, inoltre, fornire informazioni rilevanti per la scelta terapeutica e per l’identificazione di eventuali familiari a rischio.
Anche il rischio di carcinoma pancreatico risulta aumentato nei portatori di varianti patogenetiche di BRCA1 e, soprattutto, di BRCA2. In soggetti selezionati, può essere presa in considerazione una sorveglianza pancreatica mediante risonanza magnetica con colangiopancreatografia (MRI/MRCP) e/o ecoendoscopia (EUS). L’indicazione alla sorveglianza, l’età di inizio e la periodicità devono essere definite individualmente sulla base del gene coinvolto, della storia familiare e delle raccomandazioni disponibili, preferibilmente presso centri con esperienza nella gestione dei soggetti ad alto rischio.

La positività ad un test BRCA (identificazione di varianti patogeniche o “probabilmente patogeniche”) comporta delle implicazioni anche per i familiari del paziente sottoposto al test. Talvolta, può essere opportuno richiedere consiglio ad un consulente genetico circa le modalità con le quali comunicare il risultato al resto dei familiari.

La consulenza genetica è consigliata sia prima dell’esecuzione del test che in seguito al risultato. Esistono numerosi aspetti da considerare nella preparazione ad un test genetico e nella valutazione dei risultati; sottoporsi ad una consulenza genetica contribuisce a comprendere i rischi, i benefici e le implicazioni dei test genetici.

Nel caso in cui il test BRCA risulti positivo, possono essere considerate varie opzioni, inclusa l’adesione a protocolli di screening più frequenti e più precoci (ad es., mammografia e risonanza magnetica mammaria), l’assunzione di farmaci in grado di ridurre il rischio tumorale (es. tamoxifene e raloxifene) chirurgia di riduzione del rischio, quale la mastectomia bilaterale e la salpingo-ovariectomia.

Esistono molteplici variabili che devono essere prese in considerazione e per le quali è necessaria la consulenza di un genetista. Nelle pazienti esposte a rischio di cancro all’ovaio può essere valutata dopo l’assunzione della pillola anticoncezionale, dopo valutazione individuale dei benefici e dei possibili rischi.

Il test dei geni BRCA1 e BRCA2 viene eseguito presso laboratori specializzati in genetica medica e diagnostica molecolare, nell’ambito di percorsi clinico-assistenziali che possono coinvolgere genetisti, oncologi e altri specialisti. In base all’indicazione clinica, il test può essere finalizzato alla ricerca di varianti germinali, presenti in tutte le cellule dell’organismo e potenzialmente trasmissibili ai familiari, oppure di varianti somatiche, presenti nel tessuto tumorale e rilevanti soprattutto ai fini della scelta terapeutica.

Per la ricerca di varianti germinali, vengono generalmente utilizzati campioni di sangue periferico, saliva o cellule della mucosa buccale. L’analisi delle varianti somatiche viene invece effettuata sul tessuto tumorale e, in specifici contesti clinici, può essere eseguita anche mediante analisi del DNA tumorale circolante. Se nel tumore viene identificata una variante patogenetica di BRCA1 o BRCA2, può essere indicata l’esecuzione di un test germinale su un campione non tumorale per stabilire se la variante sia ereditaria.

Sono, inoltre, disponibili test genetici direct-to-consumer, acquistabili direttamente dal consumatore. Alcuni di questi analizzano tuttavia soltanto un numero limitato di varianti di BRCA1/2 e non equivalgono a un’analisi diagnostica completa dei due geni. Pertanto, un risultato negativo non esclude la presenza di altre varianti patogenetiche, mentre un eventuale risultato positivo deve essere valutato e, quando necessario, confermato in ambito clinico prima di assumere decisioni relative alla prevenzione, alla sorveglianza o al
trattamento. È, quindi, raccomandabile che l’esecuzione e l’interpretazione del test avvengano nell’ambito di un percorso assistenziale appropriato, accompagnato da un’adeguata informazione e, quando indicato, da consulenza genetica.

Nei pazienti affetti da tumore, l’analisi dei geni BRCA1 e BRCA2 può avere anche un’importante finalità terapeutica, poiché la presenza di varianti patogenetiche può fornire informazioni utili per la scelta del trattamento. In particolare, alcuni tumori con alterazioni di BRCA1/2 presentano una ridotta capacità di riparare i danni al DNA e possono essere maggiormente sensibili a specifici trattamenti, tra cui i farmaci inibitori di PARP (PARP- inibitori) e, in determinati contesti clinici, i farmaci a base di platino. Le indicazioni
terapeutiche dipendono dal tipo e dallo stadio del tumore e dalle caratteristiche molecolari della neoplasia.

A questo scopo, le varianti di BRCA1/2 possono essere ricercate mediante un test germinale, eseguito generalmente su sangue, saliva o cellule della mucosa buccale, oppure mediante un test somatico, effettuato sul tessuto tumorale. Il test germinale identifica varianti presenti fin dalla nascita in tutte le cellule dell’organismo e quindi potenzialmente trasmissibili ai familiari; il test somatico può, invece, identificare anche alterazioni acquisite esclusivamente dalle cellule tumorali.

Pertanto, una variante patogenetica di BRCA1 o BRCA2 identificata nel tumore può avere rilevanza per la scelta della terapia anche quando non è ereditaria. Viceversa, quando l’analisi del tumore identifica una variante che potrebbe essere di origine germinale, può essere indicata un’ulteriore analisi su un campione non tumorale per stabilire se la variante sia stata ereditata. Questa distinzione è importante non solo per il trattamento del paziente, ma anche per valutare l’eventuale rischio oncologico dei suoi familiari.

Test:

Profili di Espressione Genica nel Carcinoma della Mammella

Marcatori Tumorali

CA-125

Recettore per gli Estrogeni/Progesterone

CA 15-3

HER2

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