Mutazioni del gene CALR
Noto anche come: Test CALR; Analisi mutazionale CALR
Nome ufficiale: Ricerca delle mutazioni dell’esone 9 del gene CALR
Ultima Revisione: 16.09.2026
Ultima Modifica: 16.09.2026
Articolo approvato dal Comitato editoriale di labtestsonline.org ed in corso di revisione da parte del Comitato editoriale italiano
In sintesi
Perché fare il test?
Come supporto alla diagnosi e alla classificazione delle neoplasie mieloproliferative (NMP) BCR::ABL1 negative, in particolare della trombocitemia essenziale (TE) e della mielofibrosi primitiva (PMF). La ricerca delle mutazioni del gene CALR, insieme a quelle di JAK2 e MPL, contribuisce a documentare la natura clonale della malattia e può fornire anche informazioni
Quando fare il test?
In presenza di trombocitosi persistente o di altri reperti clinici, ematologici e/o morfologici suggestivi di una neoplasia mieloproliferativa (NMP) BCR::ABL1 negativa; in particolare, trombocitemia essenziale (TE) o mielofibrosi primitiva (PMF). La ricerca delle mutazioni di CALR viene generalmente eseguita nell’ambito dell’analisi dei principali geni driver JAK2, CALR e MPL, secondo strategie sequenziali o mediante pannelli molecolari multigene.
Che tipo di campione viene richiesto?
Un campione di sangue venoso. In alcuni casi, può essere utilizzato anche un campione di aspirato midollare. La biopsia osteomidollare può essere richiesta separatamente nell’ambito dell’iter diagnostico della neoplasia mieloproliferativa.
Il test richiede una preparazione?
No. Per il prelievo di sangue periferico non è richiesta alcuna preparazione specifica. Nel caso venga utilizzato un aspirato midollare, devono essere seguite le indicazioni previste per la procedura di prelievo.
L’Esame
Il gene CALR codifica la calreticulina, una proteina localizzata prevalentemente nel reticolo endoplasmatico, coinvolta nel corretto ripiegamento delle proteine e nella regolazione dell’omeostasi del calcio cellulare.
Mutazioni somatiche del gene CALR rappresentano una delle principali alterazioni genetiche driver delle neoplasie mieloproliferative (NMP) BCR::ABL1 negative. Sono riscontrate soprattutto nella trombocitemia essenziale (TE) e nella mielofibrosi primitiva (PMF) e, insieme alle mutazioni di JAK2 e MPL, costituiscono importanti marcatori clonali
utilizzati nell’iter diagnostico di queste patologie.
La trombocitemia essenziale (TE) è una neoplasia mieloproliferativa caratterizzata da un aumento persistente delle piastrine, mentre la mielofibrosi primitiva (PMF) è caratterizzata da alterazioni della proliferazione delle cellule ematopoietiche e della morfologia midollare e può evolvere verso un progressivo aumento della fibrosi del midollo osseo. Le mutazioni di CALR sono presenti in circa il 20-30% dei pazienti con TE o PMF.
Le mutazioni associate alle NMP sono prevalentemente inserzioni o delezioni localizzate nell’esone 9 del gene CALR, che determinano uno spostamento della cornice di lettura (frameshift) e la produzione di una proteina con una porzione C-terminale alterata. Le varianti più frequenti sono la delezione di 52 paia di basi (tipo 1) e l’inserzione di 5 paia di basi (tipo 2); sono state descritte anche numerose altre varianti, generalmente classificate
come tipo 1-like o tipo 2-like.
La proteina CALR mutata interagisce in maniera anomala con MPL, il recettore della trombopoietina, determinando l’attivazione persistente della via di segnalazione JAK-STAT e favorendo la proliferazione clonale delle cellule ematopoietiche.
La ricerca delle mutazioni di CALR può essere effettuata mediante differenti metodiche molecolari, tra cui PCR con analisi dei frammenti, sequenziamento Sanger e Next Generation Sequencing (NGS). La metodica utilizzata dipende dalle caratteristiche del laboratorio e dall’ampiezza dell’analisi richiesta. L’NGS consente, in particolare, di
analizzare contemporaneamente CALR e altri geni coinvolti nelle neoplasie mieloidi.
L’identificazione di una mutazione di CALR contribuisce alla diagnosi e alla classificazione della TE e della PMF, ma il risultato deve essere interpretato insieme ai dati clinici, ematologici e morfologici. Il tipo di mutazione può, inoltre, fornire informazioni prognostiche: ad esempio, nella TE le mutazioni di CALR sono generalmente associate a un rischio trombotico inferiore rispetto a JAK2, mentre nella PMF il significato prognostico può variare in relazione al sottotipo di mutazione e alla presenza di ulteriori alterazioni molecolari.
Come e Perchè
Quali informazioni è possibile ottenere?
Il test per la ricerca delle mutazioni del gene CALR contribuisce alla diagnosi e alla classificazione delle neoplasie mieloproliferative (NMP) BCR::ABL1 negative, in particolare della trombocitemia essenziale (TE) e della mielofibrosi primitiva (PMF).
Le mutazioni di CALR, insieme a quelle dei geni JAK2 e MPL, rappresentano le principali alterazioni genetiche driver di queste patologie. La loro identificazione consente di documentare la presenza di una popolazione cellulare clonale e costituisce, quindi, un elemento importante dell’iter diagnostico.
Il risultato del test deve, tuttavia, essere interpretato insieme ai dati clinici, all’esame emocromocitometrico e alla valutazione morfologica del midollo osseo, poiché la presenza o l’assenza di una mutazione di CALR non è, da sola, sufficiente a formulare o escludere la diagnosi di una NMP.
L’identificazione di una mutazione di CALR può, inoltre, fornire informazioni prognostiche, che dipendono dal tipo di NMP, dal sottotipo della mutazione e dall’eventuale presenza di ulteriori alterazioni molecolari.
Quando viene prescritto?
Il test per la ricerca delle mutazioni di CALR può essere richiesto quando segni e sintomi clinici e/o dati di laboratorio fanno sospettare la presenza di una neoplasia mieloproliferativa, in particolare una trombocitemia essenziale o una mielofibrosi primitiva.
Il sospetto può derivare dal riscontro di trombocitosi persistente, alterazioni dell’emocromo o dello striscio di sangue periferico, splenomegalia e/o altri segni e sintomi compatibili con una NMP.
La ricerca di CALR viene generalmente effettuata nell’ambito dello studio dei principali geni driver JAK2, CALR e MPL, mediante strategie di analisi sequenziale oppure attraverso pannelli molecolari che consentono di analizzare contemporaneamente più geni.
La ricerca di BCR::ABL1 può essere effettuata quando è necessario escludere una leucemia mieloide cronica sulla base del quadro clinico-ematologico.
Talvolta, le persone affette da una SMP possono essere asintomatiche per anni prima della comparsa dei sintomi o prima della diagnosi della patologia in seguito al riscontro casuale di alterazioni durante esami di routine. Tuttavia, il clinico può richiedere l’esame in seguito al riscontro di valori alterati all’emocromo ed al sospetto diagnostico per la presenza di segni e sintomi come:
- Aumento persistente del numero delle piastrine;
- splenomegalia;
- episodi trombotici o emorragici;
- anemia o altre alterazioni dell’emocromo;
- sintomi costituzionali quali stanchezza, sudorazioni notturne, calo ponderale o febbre non spiegata;
- alterazioni dello striscio di sangue periferico.
Cosa significa il risultato del test?
Un risultato positivo, con identificazione di una mutazione patogenetica di CALR, supporta la presenza di una neoplasia mieloproliferativa clonale, soprattutto nel contesto di una sospetta trombocitemia essenziale (TE) o mielofibrosi primitiva (PMF).
La presenza di una mutazione di CALR non è, tuttavia, sufficiente da sola a formulare la diagnosi. Il risultato deve essere interpretato insieme ai dati clinici e di laboratorio e, quando indicato, alla valutazione morfologica del midollo osseo.
La diagnosi delle neoplasie mieloproliferative deriva infatti dall’integrazione delle caratteristiche cliniche, ematologiche, morfologiche e molecolari. Le classificazioni attuali considerano JAK2, CALR e MPL tra i principali marcatori molecolari utilizzati nella diagnosi di TE e PMF.
L’identificazione di una mutazione di CALR può fornire anche informazioni di tipo prognostico.
Nella trombocitemia essenziale, ad esempio, le mutazioni di CALR sono generalmente associate a un rischio di eventi trombotici inferiore rispetto alle mutazioni di JAK2.
Nella mielofibrosi primitiva, il significato prognostico dipende anche dal tipo di mutazione CALR e dalla presenza di ulteriori alterazioni molecolari.
Un risultato negativo indica che non sono state identificate mutazioni di CALR rilevabili con il metodo utilizzato, ma non esclude la presenza di una neoplasia mieloproliferativa. In questi casi, possono essere presenti mutazioni di altri geni driver, in particolare JAK2 o MPL, oppure ulteriori alterazioni molecolari.
Una quota di pazienti con TE o PMF non presenta mutazioni nei tre principali geni driver JAK2, CALR e MPL; questi casi vengono comunemente definiti “triplo negativi”.
Se il sospetto clinico e morfologico persiste, può essere indicata l’esecuzione di ulteriori analisi molecolari, anche mediante pannelli di Next Generation Sequencing (NGS), per la ricerca di altri marcatori clonali e/o prognostici.
C’è altro da sapere?
Le mutazioni di CALR determinano l’attivazione anomala della via di segnalazione JAK-STAT, coinvolta nella proliferazione delle cellule ematopoietiche. I farmaci inibitori di JAK utilizzati nel trattamento di alcune
neoplasie mieloproliferative agiscono su questa via di segnalazione e la loro attività non è limitata ai pazienti portatori di mutazioni di JAK2; possono, pertanto, essere impiegati, quando clinicamente indicato, anche in pazienti con mutazioni di CALR o MPL. La presenza di una mutazione di CALR non rappresenta quindi, attualmente, un biomarcatore predittivo per la scelta di una specifica terapia approvata.
La proteina CALR mutata presenta, tuttavia, caratteristiche che la rendono un potenziale bersaglio terapeutico selettivo. Le mutazioni dell’esone 9 determinano, infatti, la formazione di una porzione C-terminale anomala della proteina, assente nella CALR normale, che può essere riconosciuta selettivamente da strategie immunoterapeutiche. Sono attualmente in studio diversi approcci diretti contro la CALR mutata, tra cui anticorpi monoclonali e altre strategie immunologiche.
In particolare, alcuni anticorpi monoclonali specifici per la CALR mutata hanno mostrato la capacità di inibire selettivamente le cellule neoplastiche CALR- positive e sono in corso di valutazione in studi clinici di fase precoce. Questi approcci sono promettenti, ma al momento non è disponibile una terapia
specificamente approvata diretta contro la CALR mutata.
Domande Frequenti
La mutazione CALR è ereditaria?
No. Le mutazioni del gene CALR associate alle neoplasie mieloproliferative sono mutazioni somatiche, cioè acquisite nel corso della vita dalle cellule ematopoietiche, e non vengono trasmesse alla prole.
Ciò non esclude che, in alcune famiglie, possa esistere una predisposizione ereditaria allo sviluppo di neoplasie mieloproliferative legata ad altri fattori genetici.
Questo esame può essere eseguito ambulatorialmente?
Sì. La ricerca delle mutazioni di CALR viene generalmente effettuata su un normale campione di sangue venoso, che può essere prelevato ambulatorialmente. In alcuni casi, può essere utilizzato anche un campione di aspirato midollare.
L’eventuale biopsia osteomidollare può essere richiesta separatamente nell’ambito dell’iter diagnostico della neoplasia mieloproliferativa, ma non è necessaria specificamente per l’esecuzione del test molecolare.
Quanto tempo è necessario per l’esecuzione del test?
I tempi di risposta possono variare in relazione al laboratorio e alla metodica utilizzata. Generalmente il risultato è disponibile nell’arco di alcuni giorni o di alcune settimane.
Nel caso in cui la ricerca di CALR venga effettuata nell’ambito di un pannello molecolare più ampio, i tempi possono essere differenti.
Esistono altre mutazioni genetiche associate alle sindromi mieloproliferative?
Sì. Le mutazioni dei geni JAK2, CALR e MPL rappresentano le principali alterazioni genetiche driver delle neoplasie mieloproliferative classiche BCR::ABL1 negative.
Le mutazioni di JAK2 sono presenti nella quasi totalità dei pazienti con policitemia vera (PV) e in circa la metà dei pazienti con trombocitemia essenziale (TE) o mielofibrosi primitiva (PMF). Le mutazioni di CALR sono riscontrate soprattutto nella TE e nella PMF, mentre mutazioni di MPL, il gene che codifica il recettore della trombopoietina, sono presenti in una quota minore di pazienti con queste due patologie.
Le mutazioni driver di JAK2, CALR e MPL sono generalmente mutuamente esclusive, anche se sono state descritte rare coesistenze. Una quota di pazienti con TE o PMF non presenta mutazioni in nessuno di questi tre geni e viene definita “triplo negativa”. In questi casi, l’analisi di ulteriori geni mediante pannelli di Next Generation Sequencing (NGS) può contribuire a identificare altri marcatori clonali e fornire informazioni diagnostiche e prognostiche.
La ricerca del riarrangiamento BCR::ABL1 ha, invece, un significato differente ed è utilizzata principalmente per la diagnosi o l’esclusione della leucemia mieloide cronica (LMC) nel corretto contesto clinico-ematologico.
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Articoli di approfondimento:
Altrove sul web
- Le malattie mieloproliferative croniche – AIL Milano
- Patient Power: Myeloproliferative Neoplasms
- MPN Research Foundation
- Genetics Home Reference: CALR gene
- Cancer Support Community: Myeloproliferative Neoplasms
- National Cancer Institute: Myeloproliferative Neoplasms
- Malattie mieloproliferative: c’è lo zampino di un altro gene
Fonti
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