Varianti Emoglobiniche

Varianti Emoglobiniche Comuni

• Emoglobina S (HbS): è l'emoglobina maggiormente rappresentata negli individui affetti da anemia falciforme. Secondo i dati dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), circa il 5% della popolazione mondiale sarebbe portatore di HbS o di talassemia, con una maggiore frequenza in corrispondenza delle regioni africane. Le persone affette da anemia falciforme possiedono due catene beta anomale (ß^S) e due catene alfa normali (α). La presenza dell'HbS determina la deformazione degli eritrociti che assumono,quando esposti a limitate quantità di ossigeno,la caratteristica forma a falce (come accade per esempio durante un esercizio fisico). Gli eritrociti a falce possono ostruire piccoli vasi sanguigni, causando dolore ed alterazione della circolazione, diminuendo la capacità degli eritrociti di trasportare l’ossigeno in tutto l’organismo e diminuendo la vita media degli eritrociti. La presenza di una singola copia del gene codificante per la catena beta anomala (ß^S) non causa sintomi, a meno che si trovi in combinazione con un'altra mutazione emoglobinica, come quella che dell'HbC (ß^C) o della talassemia.
• Emoglobina C (HbC): presente in eterozigosi (cioè con una sola copia del gene ß^C), in circa il 2-3% delle persone di origine africana, che sono perlopiù asintomatiche. La patologia legata all'emoglobina C (osservata negli individui omozigoti, quelli che possiedono due copie di ß^C) è rara e relativamente lieve. Essa causa di solito una lieve anemia emolitica ed un ingrossamento della milza da lieve a moderato.
• Emoglobina E (HbE): l'emoglobina E rappresenta una delle varianti emoglobiniche della catena beta, più comuni al mondo. Risulta prevalente nel Sud-Est asiatico, specialmente in Cambogia, Laos e Tailandia e negli individui che discendono dalle popolazioni del Sud-Est asiatico. Gli individui omozigoti per HbE (che possiedono cioè due copie di ß^E) generalmente manifestano una anemia emolitica moderata, microcitemia ed un ingrossamento moderato della milza. Una singola copia del gene dell'emoglobina E non causa sintomi a meno che non si trovi in combinazione con un'altra mutazione, come quella che determina il tratto beta talassemico.
   

Varianti Emoglobiniche Meno Comuni

Esistono molte altre varianti. Alcune sono silenti - asintomatiche - mentre altre incidono su funzionalità e/o stabilità della molecola dell'emoglobina. Esempi di queste varianti includono: Emoglobina D, Emoglobina G, Emoglobina J, Emoglobina M ed Emoglobina Constant Spring, una mutazione nel gene globinico alfa che risulta in una catena alfa (α) di lunghezza eccessiva e quindi in una molecola di emoglobina instabile. Esempi aggiuntivi di varianti emoglobiniche sono:

• Emoglobina H (HbH): è una variante emoglobinica presente in alcuni casi di talassemia. È composta da quattro catene globiniche beta (ß) ed è prodotta in risposta ad una grave carenza di catene alfa (α). Sebbene ciascuna catena globinica beta (ß) risulti normale, il tetramero composto dalle quattro catene beta non funziona normalmente. Esso, infatti, presenta una incrementata affinità per l'ossigeno, che viene così catturato anziché rilasciato ai tessuti ed alle cellule. Inoltre l’HbH aumenta la fragilità eritrocitaria determinando emolisi, formando strutture rigide e instabili al loro interno.
• Emoglobina Barts(Hb Barts): si sviluppa nel feto con alfa-talassemia. È costituita da quattro catene gamma (γ) in presenza di carenza di catene alfa, in modo analogo alla formazione di emoglobina H. L'Hb Bart scompare subito dopo la nascita in seguito alla riduzione di produzione di catene gamma.
   

In particolari condizioni è possibile anche assistere all’aumento della quantità di HbF oltre i valori fisiologici. L’HbF rappresenta l'emoglobina principale prodotta dal feto ed il suo ruolo è quello di trasportare l'ossigeno in maniera efficiente in un ambiente a basso contenuto di ossigeno. La produzione di emoglobina F diminuisce progressivamente dopo la nascita, per stabilizzarsi ai livelli riscontrati nell'adulto, all'età di 1-2 anni. L’HbF può essere elevata in varie malattie congenite. I livelli possono essere da normali ad elevati nella beta-talassemia e sono frequentemente elevati negli individui con anemia falciforme e negli eterozigoti composti HbS/beta-talassemia. Gli individui affetti da anemia falciforme con incremento dei livelli di HbF,spesso hanno un fenotipo moderato dal momento che la presenza di emoglobina F inibisce la falcizzazione degli eritrociti. I livelli di HbF sono incrementati anche in presenza di una patologia rara chiamata persistenza ereditaria di emoglobina fetale (HPFH). Si tratta di un gruppo di disordini ereditari nei quali i livelli di HbF sono incrementati in assenza di segni o delle caratteristiche cliniche della talassemia. Mutazioni diverse causano la HPFH in differenti gruppi etnici. L'HbF infine può essere aumentata in alcune condizioni cliniche acquisite caratterizzate da alterazione nella produzione degli eritrociti. Le leucemie ed altri disordini mieloproliferativi sono spesso associati a livelli elevati di HbF.

Come detto in precedenza, è possibile anche che un individuo erediti due geni anomali diversi, uno da ciascun genitore. Tale condizione è conosciuta come eterozigosi composta o doppia eterozigosi. Di seguito sono riportate alcune eterozigosi composte clinicamente rilevanti:

• Malattia da emoglobina SC: dovuta alla presenza di un gene β^S ed un geneβ^C. Gli individui affetti manifestano una blanda anemia emolitica ed un moderato ingrossamento della milza. Le persone con malattia da emoglobina SC possono sviluppare le stesse complicazioni vaso-occlusive (ostruzione dei vasi sanguigni) osservate nell'anemia falciforme, sebbene la maggior parte dei casi siano meno gravi.
• Malattia da cellule falciformi ed emoglobina D: dovuta alla presenza di un gene β^S ed un gene β^DLos Angeles o Punjab (HbS e HbD). Gli individui affetti possono presentare occasionali crisi falcemiche e moderata anemia emolitica.
• Emoglobina E-beta talassemia: individui doppi eterozigoti per emoglobina E e beta-talassemia; hanno un'anemia che può variare in gravità da lieve (o asintomatica) a severa, sulla base della mutazione beta-talassemica presente.
• HbS e beta-talassemia: determina beta-talassemia a cellule falciformi, una patologia variabile in gravità sulla base del tipo di mutazione per la beta-talassemia ereditata. Alcune mutazioni determinano la diminuzione della produzione di catene beta (beta+) mentre altre le eliminano completamente (beta0). La talassemia a cellule falciformi-beta+ tende ad essere meno grave della talassemia a cellule falciformi-beta0. I pazienti con talassemia a cellule falciformi-beta0 sono inclini ad avere più cellule a falce, problemi vaso occlusivi più frequenti ed una anemia più marcata rispetto ai pazienti con talassemia a cellule falciformi- beta+. Spesso è difficile distinguere tra anemia falciforme e talassemia a cellule falciformi- beta0.

I segni e sintomi associati alla presenza di varianti emoglobiniche possono variare sulla base della variante presente e/o sulle loro combinazioni. Alcune varianti determinano l’aumento della fragilità eritrocitaria e quindi dell’emolisi, con conseguente anemia. Alcuni esempi includono:

• Debolezza, astenia
• Ittero
• Pallore
   

Altri segni e sintomi più gravi sono:

• Gravi episodi dolorosi
• Dispnea
• Spenomegalia
• Problemi nella crescita nei bambini
• Dolore addominale dovuto alla formazione di calcoli alla cistifellea

Gli esami per la ricerca delle varianti emoglobiniche vengono eseguiti:

• Nell’ambito di protocolli di screening neonatale per ricercare le varianti comuni e clinicamente significative, che potrebbero trovare giovamento dalla diagnosi precoce ed il conseguente trattamento
• Come parte degli screening prenatali in coppie ad alto rischio di avere feti affetti per la particolare etnia di appartenenza (come nelle persone di origine africana) o per la presenza di anamnesi familiare positiva. Lo screening deve essere eseguito insieme ad incontri di consulenza genetica da eseguire durante ma anche prima della gravidanza al fine di determinare il rischio di avere un feto affetto
• Per identificare lo stato di portatori in genitori asintomatici di figli affetti
• Per identificare varianti emoglobiniche in pazienti con anemia inspiegabile, con eritrociti microcitemici e/o ipocromici (più piccoli e/o più pallidi del normale). Inoltre possono essere eseguiti in corso di approfondimenti per anemia
   

Esami di laboratorio

I test di laboratorio per le varianti emoglobiniche si prefiggono di valutare la “normalità” degli eritrociti (RBCs), dell'emoglobina in essi contenuta edi effettuare un’analisi delle relative mutazioni o delezioni geniche. Ciascun test è in grado di fornire informazioni utili alla definizione del quadro diagnostico completo. Gli esami richiesti in genere includono:

• Emocromo completo: l’emocromo rappresenta un'istantanea delle cellule che circolano nel sangue. Tra le altre cose, esso può fornire informazioni riguardo al numero di eritrociti presenti, alla quantità di emoglobina in essi contenuta ed alleloro dimensioni e forma. Il volume corpuscolare medio (MCV) è una misura della dimensione degli eritrociti. Spesso un basso valore di MCV è il primo indicatore di talassemia. La presenza di MCV basso in pazienti nei quali sia stata esclusa una carenza di ferro, può essere indicativa di un paziente portatore di tratto talassemico o con una delle varianti emoglobiniche che causano microcitosi (per esempio HbE).
• Striscio di sangue periferico: in questo test, un laboratorista esperto esamina al microscopio uno strato sottile di sangue adagiato su un vetrino e trattato con una speciale colorazione. In questo modo può essere stabilito e valutato il numero ed il tipo di leucociti, eritrociti e delle piastrine, allo scopo di rilevare se si tratta di cellule normali e mature. In presenza di varianti emoglobiniche, gli eritrociti possono essere:
  • Microcitici (più piccoli del normale)
  • Ipocromici (pallidi)
  • Di varia dimensioni (anisocitosi) e forme (poichilocitosi)
  • Possedere un nucleo (condizione non normale in RBC maturo)
  • Avere una distribuzione irregolare di emoglobina (presenza di “cellule bersaglio”)

Maggiore è la quantità di eritrociti anomali, maggiore è la probabilità della presenza di una patologia sottostante.

• Assetto emoglobinico: questo esame identifica il tipo e misura la quantità relativa delle emoglobine presenti negli eritrociti. La maggior parte delle varianti comuni può essere identificata utilizzando uno di questi test o una loro combinazione. La quantità relativa di ciascuna variante emoglobinica rilevata può aiutare a diagnosticare le combinazioni di emoglobina variante e talassemia (individuo eterozigote).

Analisi del DNA: esame utilizzato per rilevare la presenza di delezioni e mutazioni nei geni che producono le globine alfa e beta. Possono essere condotti studi in intere famiglie per valutare lo stato di portatori ed i tipi di mutazioni presenti in altri membri della stessa famiglia. Il test del DNA non è praticato nella routine, ma può essere utilizzato per diagnosticare varianti emoglobiniche, talassemia e per determinare lo stato di portatore.

Attualmente non esistono cure per la presenza di varianti emoglobiniche. Si tratta perlopiù di terapie di supporto da eseguire, per esempio, durante una crisi falcemica. Lo scopo è quello di alleviare il dolore e minimizzare il rischio di complicanze. Talvolta possono essere necessarie delle trasfusioni sanguigne. Esistono farmaci per incrementare la quantità di HbF, utile per alleviare alcuni sintomi, ma sono in corso studi sulla loro sicurezza ed efficacia. In futuro potranno essere disponibili trattamenti basati sul trapianto di cellule staminali e sulla terapia genica.