Noto anche come
Carcinoma epatocellulare (HCC)
Colangiocarcinoma
Epatoblastoma
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Ultima Modifica: 28.08.2020.

Cos'è il fegato ed in cosa consiste il tumore epatico?

Il fegato è il più grande organo del corpo umano. É situato nel quadrante superiore destro dell'addome, ha una forma ovoidale, un peso di circa 1-1,5 chili ed una lunghezza di circa 24-28 centimetri. Svolge numerose funzioni dell'organismo, quali:

  • Metabolizza e detossifica sostanze altrimenti dannose per l'organismo rimuovendole dal sangue; queste saranno successivamente eliminate tramite feci o urina
  • Produce la bile, un liquido che favorisce la digestione degli alimenti, in particolare dei lipidi 
  • Immagazzina il glicogeno, utilizzato come fonte di energia
  • Converte le sostanze nutritive contenute negli alimenti in componenti essenziali che saranno riversati nel sangue
  • Regola la coagulazione del sangue
  • Mantiene il bilancio ormonale
  • Funge da deposito di vitamine
  • Produce i componenti che sostengono il sistema immunitario nella difesa dell'organismo dalle infezioni
  • Rimuove i batteri dal sangue

Il tumore epatico consiste nella crescita incontrollata di cellule anomale nel fegato che possono determinare la comparsa di tumori solidi. In alcuni casi, i tumori del fegato possono rivelarsi benigni, o non cancerogeni, ed aumentare di dimensioni senza diffondersi al di fuori del fegato. Al contrario, i tumori cancerogeni possono diffondersi (metastatizzare) a tessuti vicini o lontani dell'organismo.

  • I tumori che originano nel fegato prendono il nome di tumori epatici primitivi. Il tipo più frequente è l'epatocarcinoma (HCC), che origina all'interno delle cellule del fegato, gli epatociti. Meno comunemente possono verificarsi i colangiocarcinomi (CCA), tumori che originano nelle cellule del tratto biliare (colangiociti). I tumori epatici primitivi più comuni in età pediatrica sono rappresentati dagli epatoblastomi, che colpiscono le cellule immature del fegato (epatoblasti)
  • Più comunemente, i tumori si originano in altre sedi dell'organismo (quali tumore della mammella o del polmone) e diffondono (metastatizzano) al fegato. In tal caso non sono considerati veri e propri "tumori epatici" e prendono il nome dal sito d'origine

I tumori epatici primitivi ed i tumori che si originano in altre sedi dell'organismo sono trattati diversamente. Questo articolo si occupa dei tumori epatici primitivi.

L'incidenza del tumore epatico varia molto a seconda delle zone geografiche: è più diffuso in Asia rispetto a Stati Uniti ed Europa. È il sesto tumore più frequente a livello mondiale e la seconda causa di morte per neoplasia: nel 2012 oltre 700.000 persone nel mondo sono morte di cancro al fegato. In Italia è più raro: si stima che ogni anno siano diagnosticati circa 8.900 tumori primitivi del fegato negli uomini e 4.000 nelle donne (Registro tumori italiano 2017), con un rapporto di circa 2 a 1 tra uomini e donne.

Il cancro al fegato viene solitamente riconosciuto e diagnosticato quando è già esteso ed ha causato danni significativi e compromesso la funzione epatica. La maggior parte dei soggetti affetti risulta asintomatica nelle fasi precoci della malattia; i sintomi che possono apparire tardivamente possono essere lievi e non specifici, ovvero verificarsi anche in presenza di altre condizioni.

Poiché il tumore epatico viene tipicamente identificato in fase tardiva, la prognosi è solitamente infausta. Secondo il Centers for Disease Control and Prevention (CDC), il tasso di sopravvivenza a 5 anni per il tumore epatico localizzato è del 26%, mentre, in seguito alla sua diffusione agli organi vicini, la sopravvivenza si riduce al 10%. Quando il tumore epatico si diffonde ad organi lontani, il tasso di sopravvivenza a 5 anni è del 4%. In soggetti esposti ad un rischio maggiore di sviluppare la malattia è possibile eseguire test diagnostici o sottoporre il paziente a stretto monitoraggio.

Esistono due tipi principali di tumore epatico:

  • L’epatocarcinoma (HCC), la neoplasia maligna primitiva più frequente del fegato; può presentarsi come singolo nodulo che aumenta di dimensioni senza influenzare la porzione restante del fegato fino allo stadio avanzato della malattia, o come due o più noduli dislocati nel fegato. Entrambe le forme hanno prevalenza maggiore nei soggetti affetti da cirrosi (danno epatico cronico).
    Esistono diversi sottotipi di HCC, ma generalmente i trattamenti e la prognosi risultano simili. Fa eccezione il carcinoma fibrolamellare, variante specifica dell'HCC che costituisce meno dell'1% dei casi. É caratterizzato da una prognosi migliore rispetto ad altre forme di HCC ed insorge principalmente nelle donne di età inferiore ai 35 anni
  • Il colangiocarcinoma intraepatico (CCA), un tumore del tratto biliare che rappresenta 1-2 casi su 10 di tumore epatico e la terza causa di decesso correlata al cancro a livello mondiale

Altri tipi di tumore epatico includono:

  • Angiosarcoma o emangiosarcoma, origina nelle cellule endoteliali situate nel fegato
  • Epatoblastoma, un raro tumore epatico che si sviluppa nei bambini, solitamente di età inferiore ai 4 anni 
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Approfondimenti
  • Fattori di Rischio

    Anche se esistono diversi fattori in grado di aumentare il rischio di sviluppare il cancro al fegato, il meccanismo con cui essi operano non è completamente noto. Alcuni fattori di rischio, come le infezioni virali e l'esposizione alle tossine, possono modificare o danneggiare il DNA all'interno degli epatociti, causando crescita e divisione cellulare incontrollata con conseguente insorgenza del tumore epatico. Tuttavia, l'esatta causa del tumore al fegato non è nota.

    I fattori di rischio includono:

    • Sesso: gli uomini risultano più comunemente colpiti dal carcinoma epatocellulare rispetto alle donne, al contrario del sottotipo fibrolamellare, che interessa più frequentemente il sesso femminile
    • Etnia: secondo i dati riportati dal Servizio Sanitario Regionale Emilia-Romagna, il maggiore incremento nella diagnosi di HCC si è verificato nella popolazione caucasica di età compresa tra 45 e 60 anni. Un trend simile è stato descritti anche in Italia, Giappone, Canada, Inghilterra e Australia
    • Patologie o condizioni cliniche sottostanti; alcune di queste possono aumentare il rischio di sviluppare il tumore al fegato:
      • Diabete di tipo 2, è stato correlato ad un rischio maggiore di sviluppare tumore epatico, anche se solitamente si sviluppa in pazienti con ulteriori fattori di rischio 
      • Cirrosi, tutte le condizioni elencate di seguito possono, se permangono per un periodo di tempo sufficiente, causare l'insorgenza di cirrosi, in cui il tessuto epatico viene gradualmente sostituito da tessuto cicatriziale prodotto in seguito al danneggiamento degli epatociti. Ad eccezione dell'epatite B, la maggior parte delle altre cause del carcinoma epatocellulare elencate di seguito determinano l'insorgenza del tumore solo in pazienti cirrotici
        • Epatite virale cronica; il fattore di rischio più comune per l'HCC è l'infezione cronica da epatite B o epatite C, che può determinare la comparsa di cirrosi epatica. In ambito nazionale, il ruolo dell'epatite B come causa di tumore al fegato è prevedibilmente destinato a ridursi in conseguenza delle campagne di vaccinazione nei nati dal 1978 in poi
        • Steatoepatite non alcolica (NASH); causata da un significativo accumulo di lipidi nel fegato, con conseguente infiammazione e danno d'organo. In alcuni casi può diventare grave e causare cirrosi
        • Malattie ereditarie o rare; alcuni esempi includono:
    • Colangite sclerosante primaria (CSP); una malattia cronica che progredisce lentamente, caratterizzata da infiammazione, formazione di tessuto cicatriziale e danni ai dotti biliari, i quali possono risultare ostruiti con conseguente accumulo di bile nel fegato che può causare lesioni epatiche. Il CSP può causare tumori dei dotti biliari o del fegato
    • Esposizione a sostanze chimiche, tossine o altre sostanze nocive; alcuni esempi includono:
      • Ingestione di alimenti contenenti aflatossine, micotossine prodotte da specie fungine che contaminano alcune colture (ad esempio, cereali, noci) se non conservate correttamente. Rappresenta un fattore di rischio per l'HCC
      • Cloruro di vinile; un fattore di rischio per l'angiosarcoma
      • Diossido di torio; anch'esso un fattore di rischio per l'angiosarcoma
    • Stile di vita; alcuni esempi includono:
      • Abuso di alcol (che può anche causare cirrosi)
      • Fumo di sigaretta e di altri prodotti del tabacco
      • Obesità
  • Segni e Sintomi

    Tipicamente i segni ed i sintomi caratteristici del tumore epatico non compaiono fino alla fase avanzata, rendendo difficoltosa la diagnosi precoce della malattia. Il fegato è principalmente localizzato al di sotto dalla gabbia toracica destra, pertanto, nel momento in cui il tumore raggiunge dimensioni tale da essere percepito alla palpazione, la malattia è solitamente in fase avanzata.

    La maggior parte dei segni e sintomi manifestati possono essere lievi e non specifici, ovvero verificarsi anche in presenza di altre condizioni. Alcuni esempi includono:

    • Perdita di peso o di appetito inspiegabili
    • Sensazione di sazietà anche dopo pasti ridotti
    • Nausea o vomito
    • Sensazione di pesantezza a livello sottocostale
    • Dolore all'addome o vicino alla scapola destra
    • Gonfiore addominale
    • Prurito
    • Ittero (colorazione giallastra della pelle e delle sclere 
    • Febbre
    • Dilatazione delle vene addominali, visibili attraverso la cute
    • Ecchimosi o sanguinamenti anomali
    • Feci dure e biancastre 

    Inoltre, alcuni tumori epatici producono ormoni che hanno effetto su altri organi; questi ormoni possono determinare:

    • Ipercalcemia (livelli elevati di calcio nel sangue), che può causare nausea, costipazione, problemi muscolari (compresa debolezza) e confusione
    • Ipoglicemia (livelli ridotti di glucosio nel sangue), che può causare svenimento ed affaticamento
    • Numero elevato di eritrociti nel sangue, che può causare arrossamento
  • Esami

    L'obiettivo degli esami è di contribuire a stabilire la diagnosi, la stadiazione, le opzioni terapeutiche e di monitorare l'efficacia del trattamento del tumore epatico. La combinazione di esami di laboratorio e di diagnostica per immagini è indicata per valutare la funzionalità epatica.

    Screening

    Attualmente non esistono raccomandazioni per lo screening dei soggetti esposti ad un rischio intermedio di sviluppare il tumore del fegato; tuttavia, sono disponibili vari esami generici (ad esempio, esami clinici del fegato) che permettono di valutare lo stato dell'organo.

    I soggetti più a rischio che dovrebbero sottoporsi a screening semestrale sono i pazienti portatori di epatite B cronica ed i pazienti con cirrosi. In questi casi, la diagnosi precoce consente di migliorare significativamente la probabilità di sopravvivenza. Come raccomandato dall'Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) e dall'European Association for the Study of the Liver Cancer (EASL), lo screening può includere:

    • Ecografia epatica; per esaminare il fegato ed individuare eventuali masse tumorali
    • Dosaggio sierico dell'alfa-fetoproteina (AFP); il livello di AFP nel sangue può risultare aumentato in corso di HCC ma anche di altri tumori, lesioni al fegato o altre malattie
    Diagnosi e stadiazione

    Diagnostica per immagini
    Se si sospetta la presenza di tumore al fegato, generalmente viene richiesto un esame di diagnostica per immagini per ottenere un'immagine più accurata dell'addome e del fegato, al fine di evidenziare aree sospette o tumori. Talvolta, la diagnosi di tumore epatico può essere basata sui risultati degli esami di diagnostica per immagini, quali:

    • Ecografia
    • Tomografia computerizzata (TC)
    • Risonanza magnetica (RM)


    Inoltre, tali esami possono contribuire a determinare l'estensione della diffusione del tumore. Per valutare la possibilità di iniettare direttamente i farmaci chemioterapici nel fegato per il trattamento del carcinoma epatocellulare (HCC), è possibile sottoporsi ad un angiogramma, un esame radiologico che valuta i vasi sanguigni visualizzando le arterie che irrorano il tumore.

    Biopsia epatica
    Il prelievo bioptico consiste nella rimozione di un campione di tessuto dal fegato, che sarà successivamente esaminato al microscopio da un anatomopatologo alla ricerca delle caratteristiche proprie delle cellule tumorali. Tuttavia, l'esecuzione della biopsia è associata al rischio di diffusione del tumore, pertanto non verrà effettuata nel caso in cui il clinico sia relativamente certo della presenza della neoplasia tramite altri test, quali esami del sangue e di diagnostica per immagini.

    Se necessaria, la biopsia può essere effettuata con diversi metodi:

    • Agoaspirato; consente di prelevare, attraverso un sottilissimo ago, un campione di cellule dall'area di interesse  
    • Agobiopsia; consente di prelevare, tramite un ago di dimensioni maggiori, una quantità ridotta di tumore
    • Biopsia laparoscopica; consiste nell'introduzione di un tubo flessibile e sottile dotato di una fonte luminosa e di una telecamera posta all’estremità dello strumento attraverso un piccolo taglio a livello addominale. Durante tale procedura, è possibile rimuovere campioni di tessuto epatico dalle aree anomale
    • Biopsia chirurgica; consiste nella rimozione di una parte della lesione (biopsia incisionale) o dell'intero tumore insieme ad tessuti normali circostanti (biopsia escissionale)

    Esami di laboratorio

    Marcatori tumorali
    I marcatori tumorali sono sostanze, solitamente proteine, che vengono prodotte dal tessuto tumorale stesso o, talvolta, dall'organismo in risposta alla crescita tumorale. Esistono due marcatori tumorali correlati al tumore epatico che possono essere rilevati nel sangue; pertanto, è possibile utilizzare questi marcatori, insieme ad altri test e procedure, come supporto per rilevare e diagnosticare il tumore epatico, prevedere e monitorare la risposta al trattamento e rilevare la presenza di eventuali recidive. Essi includono:

    • Alfa-fetoproteina (AFP); può essere prescritta in pazienti con storia clinica, esami fisici e/o esami di diagnostica per immagini che suggeriscono la presenza di tumore del fegato. Nei soggetti con livelli elevati di AFP e masse epatiche, è probabile la presenza del tumore. Tuttavia, molti pazienti con tumore del fegato ad uno stadio precoce non presentano livelli elevati di AFP. Se l'AFP è elevata, è possibile ripetere il test ad intervalli periodici durante il trattamento, poiché la diminuzione della concentrazione di AFP indica l'efficacia del trattamento. Al contrario, il riscontro di livelli crescenti della proteina suggeriscono la presenza di recidive
    • Des-gamma-carbossi protrombina (DCP), può essere prescritta insieme all'AFP al fine di monitorare l'efficacia della terapia e l'eventuale presenza di recidive


    Ulteriori esami di laboratorio che possono essere eseguiti per valutare la funzionalità epatica e lo stato di salute generale del paziente includono:

  • Stadiazione

    La stadiazione del tumore è una valutazione sistematica che consente di definire la neoplasia di interesse sulla base di dimensioni, numerosità delle masse tumorali ed estensione della diffusione. La stadiazione del tumore epatico comprende 4 stadi, dallo stadio I (1) al IV (4). Generalmente, più basso è il numero, inferiore è la diffusione del tumore. La stadiazione è importante per stabilire il trattamento e la prognosi del paziente.

    Per "stadiazione clinica" si intende la valutazione della malattia mediante esami fisici, biopsie ed esami di diagnostica per immagini. Se viene effettuato un intervento chirurgico, il tessuto asportato può essere analizzato in laboratorio per contribuire a stabilire la stadiazione della malattia (stadiazione chirurgica).

    Esistono diversi sistemi di stadiazione per valutare il tumore del fegato, alcuni dei quali valutano la funzionalità epatica. In Italia, il sistema di stadiazione più diffuso è il TNM, che classifica i tumori in base alla combinazione delle categorie: T (dimensioni del tumore ed invasione dei tessuti adiacenti), N (interessamento dei linfonodi) ed M (presenza di metastasi o diffusione ad altri organi). Nel caso del tumore epatico esistono 4 stadi:

    • Stadio I - tumore singolo di qualsiasi dimensione che non ha invaso né i vasi sanguigni epatici né i linfonodi o altri organi (ad esempio polmoni, ossa)
    • Stadio II - tumore singolo che ha invaso i vasi sanguigni epatici o tumori intraepatici multipli con diametro pari o inferiore a 5 cm e assenza di diffusione ai linfonodi o ad altri organi 
    • Stadio III - il tumore non si è diffuso ai linfonodi o ad organi distanti; comprende 3 sottostadi:
      • tumori intraepatici multipli, almeno uno dei quali di diametro superiore a 5 cm (IIIA)
      • il tumore ha invaso il ramo di una delle principali vene epatiche (stadio IIIB)
      • il tumore si è diffuso ad un organo vicino (diverso dalla cistifellea) o al tessuto che riveste esternamente il fegato (stadio IIIC)
    • Stadio IV - il tumore si è diffuso ai linfonodi vicini e/o ad organi distanti (ad esempio, polmoni, ossa); comprende 2 sottostadi:
      • una qualsiasi delle precedenti ed invasione di un linfonodo regionale (stadio IVA
      • una qualsiasi delle precedenti e diffusione del tumore ad altri organi (stadio IVB
  • Trattamento

    Il trattamento del tumore epatico dipende da dimensione, localizzazione ed estensione della diffusione della neoplasia. Esistono 4 categorie di tumori:

    1. Potenzialmente resecabili o trapiantabili; possono essere trattati con un intervento chirurgico. Se il tumore è in fase iniziale ed una porzione del fegato è ancora sana, è consigliabile un'epatectomia parziale (rimozione della parte di fegato in cui si trova il tumore). Questo tipo di trattamento è raramente utilizzato nei pazienti affetti da carcinoma epatocellulare (HCC), poiché solitamente il tessuto sano residuo non è in quantità sufficiente. Se l'intero fegato è malato è possibile procedere con un trapianto di fegato; i criteri per risultare idonei alla chirurgia prevedono che il tumore sia al primo o al secondo stadio, altrimenti, la probabilità che insorgano recidive è aumentata.

    2. Non resecabili; in questo caso il tumore non ha invaso i linfonodi o altri organi, ma non è possibile eseguire una resezione in sicurezza a causa delle dimensioni del tumore, della localizzazione che ne rende difficile la rimozione o della presenza di tumori intraepatici multipli. Le opzioni di trattamento sono le stesse della categoria successiva.

    3. Inoperabili con tumore localizzato; nel caso in cui il tumore sia di ridotte dimensioni e potenzialmente operabile, ma il paziente non sia in condizioni di salute tali da poter essere sottoposto ad un intervento chirurgico. Le opzioni terapeutiche includono:

    • Ablazione; utilizza radiofrequenza (onde radio ad alta energia) o iniezioni percutanee di etanolo per distruggere le cellule tumorali o prevenirne la crescita
    • Chemioembolizzazione transarteriosa (TACE); consiste nell'iniettare il farmaco chemioterapico direttamente nell'arteria epatica che irrora il tumore
    • Terapia mirata; consiste nell'impiego di farmaci indirizzati verso specifici tipi di cellule tumorali, senza danneggiare le cellule normali. Un esempio sono gli inibitori della tirosina chinasi (TKI)
    • Immunoterapia; consiste nell'impiego di farmaci che stimolano il sistema immunitario del paziente ad attaccare le cellule tumorali. Un esempio sono i farmaci che inibiscono il checkpoint immunitario costituito da PD-1 e PD-L1
    • Chemioterapia; farmaci antitumorali iniettati nel sangue per distruggere le cellule tumorali
    • Radioterapia; utilizza radiazioni dirette al tumore per distruggerlo; è comunemente utilizzata nel caso di tumori epatici diversi dal carcinoma epatocellulare

    4. Tumori epatici avanzati, o metastatici; non è possibile trattare il tumore con la chirurgia perché la diffusione interessa l'intero organismo. Se il fegato funziona ancora correttamente, è possibile somministrare farmaci mirati per contribuire a controllare la crescita tumorale. Anche la chemioterapia e la radioterapia possono essere valutate come opzioni di trattamento

Fonti

Fonti utilizzati nella revisione corrente  

 

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