Tumore Epatico

Anche se esistono diversi fattori in grado di aumentare il rischio di sviluppare il cancro al fegato, il meccanismo con cui essi operano non è completamente noto. Alcuni fattori di rischio, come le infezioni virali e l'esposizione alle tossine, possono modificare o danneggiare il DNA all'interno degli epatociti, causando crescita e divisione cellulare incontrollata con conseguente insorgenza del tumore epatico. Tuttavia, l'esatta causa del tumore al fegato non è nota.

I fattori di rischio includono:

• Sesso: gli uomini risultano più comunemente colpiti dal carcinoma epatocellulare rispetto alle donne, al contrario del sottotipo fibrolamellare, che interessa più frequentemente il sesso femminile
• Etnia: secondo i dati riportati dal Servizio Sanitario Regionale Emilia-Romagna, il maggiore incremento nella diagnosi di HCC si è verificato nella popolazione caucasica di età compresa tra 45 e 60 anni. Un trend simile è stato descritti anche in Italia, Giappone, Canada, Inghilterra e Australia
• Patologie o condizioni cliniche sottostanti; alcune di queste possono aumentare il rischio di sviluppare il tumore al fegato:
  • Diabete di tipo 2, è stato correlato ad un rischio maggiore di sviluppare tumore epatico, anche se solitamente si sviluppa in pazienti con ulteriori fattori di rischio 
  • Cirrosi, tutte le condizioni elencate di seguito possono, se permangono per un periodo di tempo sufficiente, causare l'insorgenza di cirrosi, in cui il tessuto epatico viene gradualmente sostituito da tessuto cicatriziale prodotto in seguito al danneggiamento degli epatociti. Ad eccezione dell'epatite B, la maggior parte delle altre cause del carcinoma epatocellulare elencate di seguito determinano l'insorgenza del tumore solo in pazienti cirrotici
    • Epatite virale cronica; il fattore di rischio più comune per l'HCC è l'infezione cronica da epatite B o epatite C, che può determinare la comparsa di cirrosi epatica. In ambito nazionale, il ruolo dell'epatite B come causa di tumore al fegato è prevedibilmente destinato a ridursi in conseguenza delle campagne di vaccinazione nei nati dal 1978 in poi
    • Steatoepatite non alcolica (NASH); causata da un significativo accumulo di lipidi nel fegato, con conseguente infiammazione e danno d'organo. In alcuni casi può diventare grave e causare cirrosi
    • Malattie ereditarie o rare; alcuni esempi includono:
      • Carenza di alfa-1 antitripsina
      • Porfiria cutanea tarda
      • Malattie da accumulo di glicogeno
      • Malattia di Wilson
      • Emocromatosi ereditaria
• Colangite sclerosante primaria (CSP); una malattia cronica che progredisce lentamente, caratterizzata da infiammazione, formazione di tessuto cicatriziale e danni ai dotti biliari, i quali possono risultare ostruiti con conseguente accumulo di bile nel fegato che può causare lesioni epatiche. Il CSP può causare tumori dei dotti biliari o del fegato
• Esposizione a sostanze chimiche, tossine o altre sostanze nocive; alcuni esempi includono:
  • Ingestione di alimenti contenenti aflatossine, micotossine prodotte da specie fungine che contaminano alcune colture (ad esempio, cereali, noci) se non conservate correttamente. Rappresenta un fattore di rischio per l'HCC
  • Cloruro di vinile; un fattore di rischio per l'angiosarcoma
  • Diossido di torio; anch'esso un fattore di rischio per l'angiosarcoma
• Stile di vita; alcuni esempi includono:
  • Abuso di alcol (che può anche causare cirrosi)
  • Fumo di sigaretta e di altri prodotti del tabacco
  • Obesità

Tipicamente i segni ed i sintomi caratteristici del tumore epatico non compaiono fino alla fase avanzata, rendendo difficoltosa la diagnosi precoce della malattia. Il fegato è principalmente localizzato al di sotto dalla gabbia toracica destra, pertanto, nel momento in cui il tumore raggiunge dimensioni tale da essere percepito alla palpazione, la malattia è solitamente in fase avanzata.

La maggior parte dei segni e sintomi manifestati possono essere lievi e non specifici, ovvero verificarsi anche in presenza di altre condizioni. Alcuni esempi includono:

• Perdita di peso o di appetito inspiegabili
• Sensazione di sazietà anche dopo pasti ridotti
• Nausea o vomito
• Sensazione di pesantezza a livello sottocostale
• Dolore all'addome o vicino alla scapola destra
• Gonfiore addominale
• Prurito
• Ittero (colorazione giallastra della pelle e delle sclere 
• Febbre
• Dilatazione delle vene addominali, visibili attraverso la cute
• Ecchimosi o sanguinamenti anomali
• Feci dure e biancastre 

Inoltre, alcuni tumori epatici producono ormoni che hanno effetto su altri organi; questi ormoni possono determinare:

• Ipercalcemia (livelli elevati di calcio nel sangue), che può causare nausea, costipazione, problemi muscolari (compresa debolezza) e confusione
• Ipoglicemia (livelli ridotti di glucosio nel sangue), che può causare svenimento ed affaticamento
• Numero elevato di eritrociti nel sangue, che può causare arrossamento

L'obiettivo degli esami è di contribuire a stabilire la diagnosi, la stadiazione, le opzioni terapeutiche e di monitorare l'efficacia del trattamento del tumore epatico. La combinazione di esami di laboratorio e di diagnostica per immagini è indicata per valutare la funzionalità epatica.

Screening

Attualmente non esistono raccomandazioni per lo screening dei soggetti esposti ad un rischio intermedio di sviluppare il tumore del fegato; tuttavia, sono disponibili vari esami generici (ad esempio, esami clinici del fegato) che permettono di valutare lo stato dell'organo.

I soggetti più a rischio che dovrebbero sottoporsi a screening semestrale sono i pazienti portatori di epatite B cronica ed i pazienti con cirrosi. In questi casi, la diagnosi precoce consente di migliorare significativamente la probabilità di sopravvivenza. Come raccomandato dall'Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) e dall'European Association for the Study of the Liver Cancer (EASL), lo screening può includere:

• Ecografia epatica; per esaminare il fegato ed individuare eventuali masse tumorali
• Dosaggio sierico dell'alfa-fetoproteina (AFP); il livello di AFP nel sangue può risultare aumentato in corso di HCC ma anche di altri tumori, lesioni al fegato o altre malattie

Diagnosi e stadiazione

Diagnostica per immagini
Se si sospetta la presenza di tumore al fegato, generalmente viene richiesto un esame di diagnostica per immagini per ottenere un'immagine più accurata dell'addome e del fegato, al fine di evidenziare aree sospette o tumori. Talvolta, la diagnosi di tumore epatico può essere basata sui risultati degli esami di diagnostica per immagini, quali:

• Ecografia
• Tomografia computerizzata (TC)
• Risonanza magnetica (RM)

Inoltre, tali esami possono contribuire a determinare l'estensione della diffusione del tumore. Per valutare la possibilità di iniettare direttamente i farmaci chemioterapici nel fegato per il trattamento del carcinoma epatocellulare (HCC), è possibile sottoporsi ad un angiogramma, un esame radiologico che valuta i vasi sanguigni visualizzando le arterie che irrorano il tumore.

Biopsia epatica
Il prelievo bioptico consiste nella rimozione di un campione di tessuto dal fegato, che sarà successivamente esaminato al microscopio da un anatomopatologo alla ricerca delle caratteristiche proprie delle cellule tumorali. Tuttavia, l'esecuzione della biopsia è associata al rischio di diffusione del tumore, pertanto non verrà effettuata nel caso in cui il clinico sia relativamente certo della presenza della neoplasia tramite altri test, quali esami del sangue e di diagnostica per immagini.

Se necessaria, la biopsia può essere effettuata con diversi metodi:

• Agoaspirato; consente di prelevare, attraverso un sottilissimo ago, un campione di cellule dall'area di interesse  
• Agobiopsia; consente di prelevare, tramite un ago di dimensioni maggiori, una quantità ridotta di tumore
• Biopsia laparoscopica; consiste nell'introduzione di un tubo flessibile e sottile dotato di una fonte luminosa e di una telecamera posta all’estremità dello strumento attraverso un piccolo taglio a livello addominale. Durante tale procedura, è possibile rimuovere campioni di tessuto epatico dalle aree anomale
• Biopsia chirurgica; consiste nella rimozione di una parte della lesione (biopsia incisionale) o dell'intero tumore insieme ad tessuti normali circostanti (biopsia escissionale)

Esami di laboratorio

Marcatori tumorali
I marcatori tumorali sono sostanze, solitamente proteine, che vengono prodotte dal tessuto tumorale stesso o, talvolta, dall'organismo in risposta alla crescita tumorale. Esistono due marcatori tumorali correlati al tumore epatico che possono essere rilevati nel sangue; pertanto, è possibile utilizzare questi marcatori, insieme ad altri test e procedure, come supporto per rilevare e diagnosticare il tumore epatico, prevedere e monitorare la risposta al trattamento e rilevare la presenza di eventuali recidive. Essi includono:

• Alfa-fetoproteina (AFP); può essere prescritta in pazienti con storia clinica, esami fisici e/o esami di diagnostica per immagini che suggeriscono la presenza di tumore del fegato. Nei soggetti con livelli elevati di AFP e masse epatiche, è probabile la presenza del tumore. Tuttavia, molti pazienti con tumore del fegato ad uno stadio precoce non presentano livelli elevati di AFP. Se l'AFP è elevata, è possibile ripetere il test ad intervalli periodici durante il trattamento, poiché la diminuzione della concentrazione di AFP indica l'efficacia del trattamento. Al contrario, il riscontro di livelli crescenti della proteina suggeriscono la presenza di recidive
• Des-gamma-carbossi protrombina (DCP), può essere prescritta insieme all'AFP al fine di monitorare l'efficacia della terapia e l'eventuale presenza di recidive

Ulteriori esami di laboratorio che possono essere eseguiti per valutare la funzionalità epatica e lo stato di salute generale del paziente includono:

• Pannello epatico; per valutare la funzionalità epatica 
• Test per l'epatite B e l'epatite C; per rilevare la presenza di tali infezioni epatiche, in particolare delle forme croniche
• Tempo di protrombina (PT); misura la capacità coagulativa. Il fegato produce la maggior parte dei fattori della coagulazione coinvolti nel sanguinamento e nella coagulazione; pertanto, la presenza di tumore epatico può influenzare significativamente la funzionalità del sistema coagulativo
• Emocromo; per valutare i globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine
• Pannello metabolico completo (CMP); comprende diversi esami che valutano la funzionalità epatica

La stadiazione del tumore è una valutazione sistematica che consente di definire la neoplasia di interesse sulla base di dimensioni, numerosità delle masse tumorali ed estensione della diffusione. La stadiazione del tumore epatico comprende 4 stadi, dallo stadio I (1) al IV (4). Generalmente, più basso è il numero, inferiore è la diffusione del tumore. La stadiazione è importante per stabilire il trattamento e la prognosi del paziente.

Per "stadiazione clinica" si intende la valutazione della malattia mediante esami fisici, biopsie ed esami di diagnostica per immagini. Se viene effettuato un intervento chirurgico, il tessuto asportato può essere analizzato in laboratorio per contribuire a stabilire la stadiazione della malattia (stadiazione chirurgica).

Esistono diversi sistemi di stadiazione per valutare il tumore del fegato, alcuni dei quali valutano la funzionalità epatica. In Italia, il sistema di stadiazione più diffuso è il TNM, che classifica i tumori in base alla combinazione delle categorie: T (dimensioni del tumore ed invasione dei tessuti adiacenti), N (interessamento dei linfonodi) ed M (presenza di metastasi o diffusione ad altri organi). Nel caso del tumore epatico esistono 4 stadi:

• Stadio I - tumore singolo di qualsiasi dimensione che non ha invaso né i vasi sanguigni epatici né i linfonodi o altri organi (ad esempio polmoni, ossa)
• Stadio II - tumore singolo che ha invaso i vasi sanguigni epatici o tumori intraepatici multipli con diametro pari o inferiore a 5 cm e assenza di diffusione ai linfonodi o ad altri organi 
• Stadio III - il tumore non si è diffuso ai linfonodi o ad organi distanti; comprende 3 sottostadi:
  • tumori intraepatici multipli, almeno uno dei quali di diametro superiore a 5 cm (IIIA)
  • il tumore ha invaso il ramo di una delle principali vene epatiche (stadio IIIB)
  • il tumore si è diffuso ad un organo vicino (diverso dalla cistifellea) o al tessuto che riveste esternamente il fegato (stadio IIIC)
• Stadio IV - il tumore si è diffuso ai linfonodi vicini e/o ad organi distanti (ad esempio, polmoni, ossa); comprende 2 sottostadi:
  • una qualsiasi delle precedenti ed invasione di un linfonodo regionale (stadio IVA) 
  • una qualsiasi delle precedenti e diffusione del tumore ad altri organi (stadio IVB) 

Il trattamento del tumore epatico dipende da dimensione, localizzazione ed estensione della diffusione della neoplasia. Esistono 4 categorie di tumori:

1. Potenzialmente resecabili o trapiantabili; possono essere trattati con un intervento chirurgico. Se il tumore è in fase iniziale ed una porzione del fegato è ancora sana, è consigliabile un'epatectomia parziale (rimozione della parte di fegato in cui si trova il tumore). Questo tipo di trattamento è raramente utilizzato nei pazienti affetti da carcinoma epatocellulare (HCC), poiché solitamente il tessuto sano residuo non è in quantità sufficiente. Se l'intero fegato è malato è possibile procedere con un trapianto di fegato; i criteri per risultare idonei alla chirurgia prevedono che il tumore sia al primo o al secondo stadio, altrimenti, la probabilità che insorgano recidive è aumentata.

2. Non resecabili; in questo caso il tumore non ha invaso i linfonodi o altri organi, ma non è possibile eseguire una resezione in sicurezza a causa delle dimensioni del tumore, della localizzazione che ne rende difficile la rimozione o della presenza di tumori intraepatici multipli. Le opzioni di trattamento sono le stesse della categoria successiva.

3. Inoperabili con tumore localizzato; nel caso in cui il tumore sia di ridotte dimensioni e potenzialmente operabile, ma il paziente non sia in condizioni di salute tali da poter essere sottoposto ad un intervento chirurgico. Le opzioni terapeutiche includono:

• Ablazione; utilizza radiofrequenza (onde radio ad alta energia) o iniezioni percutanee di etanolo per distruggere le cellule tumorali o prevenirne la crescita
• Chemioembolizzazione transarteriosa (TACE); consiste nell'iniettare il farmaco chemioterapico direttamente nell'arteria epatica che irrora il tumore
• Terapia mirata; consiste nell'impiego di farmaci indirizzati verso specifici tipi di cellule tumorali, senza danneggiare le cellule normali. Un esempio sono gli inibitori della tirosina chinasi (TKI)
• Immunoterapia; consiste nell'impiego di farmaci che stimolano il sistema immunitario del paziente ad attaccare le cellule tumorali. Un esempio sono i farmaci che inibiscono il checkpoint immunitario costituito da PD-1 e PD-L1
• Chemioterapia; farmaci antitumorali iniettati nel sangue per distruggere le cellule tumorali
• Radioterapia; utilizza radiazioni dirette al tumore per distruggerlo; è comunemente utilizzata nel caso di tumori epatici diversi dal carcinoma epatocellulare

4. Tumori epatici avanzati, o metastatici; non è possibile trattare il tumore con la chirurgia perché la diffusione interessa l'intero organismo. Se il fegato funziona ancora correttamente, è possibile somministrare farmaci mirati per contribuire a controllare la crescita tumorale. Anche la chemioterapia e la radioterapia possono essere valutate come opzioni di trattamento