Anche se esistono diversi fattori in grado di aumentare il rischio di sviluppare il cancro al fegato, il meccanismo con cui essi operano non è completamente noto. Alcuni fattori di rischio, come le infezioni virali e l'esposizione alle tossine, possono modificare o danneggiare il DNA all'interno degli epatociti, causando crescita e divisione cellulare incontrollata con conseguente insorgenza del tumore epatico. Tuttavia, l'esatta causa del tumore al fegato non è nota.
I fattori di rischio includono:
- Sesso: gli uomini risultano più comunemente colpiti dal carcinoma epatocellulare rispetto alle donne, al contrario del sottotipo fibrolamellare, che interessa più frequentemente il sesso femminile
- Etnia: secondo i dati riportati dal Servizio Sanitario Regionale Emilia-Romagna, il maggiore incremento nella diagnosi di HCC si è verificato nella popolazione caucasica di età compresa tra 45 e 60 anni. Un trend simile è stato descritti anche in Italia, Giappone, Canada, Inghilterra e Australia
- Patologie o condizioni cliniche sottostanti; alcune di queste possono aumentare il rischio di sviluppare il tumore al fegato:
- Diabete di tipo 2, è stato correlato ad un rischio maggiore di sviluppare tumore epatico, anche se solitamente si sviluppa in pazienti con ulteriori fattori di rischio
- Cirrosi, tutte le condizioni elencate di seguito possono, se permangono per un periodo di tempo sufficiente, causare l'insorgenza di cirrosi, in cui il tessuto epatico viene gradualmente sostituito da tessuto cicatriziale prodotto in seguito al danneggiamento degli epatociti. Ad eccezione dell'epatite B, la maggior parte delle altre cause del carcinoma epatocellulare elencate di seguito determinano l'insorgenza del tumore solo in pazienti cirrotici
- Epatite virale cronica; il fattore di rischio più comune per l'HCC è l'infezione cronica da epatite B o epatite C, che può determinare la comparsa di cirrosi epatica. In ambito nazionale, il ruolo dell'epatite B come causa di tumore al fegato è prevedibilmente destinato a ridursi in conseguenza delle campagne di vaccinazione nei nati dal 1978 in poi
- Steatoepatite non alcolica (NASH); causata da un significativo accumulo di lipidi nel fegato, con conseguente infiammazione e danno d'organo. In alcuni casi può diventare grave e causare cirrosi
- Malattie ereditarie o rare; alcuni esempi includono:
- Carenza di alfa-1 antitripsina
- Porfiria cutanea tarda
- Malattie da accumulo di glicogeno
- Malattia di Wilson
- Emocromatosi ereditaria
- Colangite sclerosante primaria (CSP); una malattia cronica che progredisce lentamente, caratterizzata da infiammazione, formazione di tessuto cicatriziale e danni ai dotti biliari, i quali possono risultare ostruiti con conseguente accumulo di bile nel fegato che può causare lesioni epatiche. Il CSP può causare tumori dei dotti biliari o del fegato
- Esposizione a sostanze chimiche, tossine o altre sostanze nocive; alcuni esempi includono:
- Ingestione di alimenti contenenti aflatossine, micotossine prodotte da specie fungine che contaminano alcune colture (ad esempio, cereali, noci) se non conservate correttamente. Rappresenta un fattore di rischio per l'HCC
- Cloruro di vinile; un fattore di rischio per l'angiosarcoma
- Diossido di torio; anch'esso un fattore di rischio per l'angiosarcoma
- Stile di vita; alcuni esempi includono:
- Abuso di alcol (che può anche causare cirrosi)
- Fumo di sigaretta e di altri prodotti del tabacco
- Obesità