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Carcinoma Mammario
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Ultima Modifica: 25.05.2020.

Cos’è il tumore della mammella?

Il tumore alla mammella è un tumore maligno che deriva dalla crescita incontrollata di cellule presenti nella mammella. Si verifica principalmente a livello dei dotti deputati al trasporto del latte durante la lattazione e, in alcuni casi, in corrispondenza dei lobuli delle ghiandola mammaria, deputati alla produzione del latte.

Esistono vari tipi di carcinoma mammario: alcuni sono a crescita lenta ed altri aggressivi, alcuni risultano responsivi alla terapia ormonale con estrogeni e progesterone, altri sono caratterizzati dall’espressione aumentata di alcune proteine. Le caratteristiche di ciascun tumore ne influenzano l’approccio terapeutico e la prognosi.

Il carcinoma mammario rappresenta il tumore più diagnosticato nelle donne. In Italia, un tumore maligno su tre è rappresentato da questo tipo di tumore, e, nel 2013, è stato la prima causa di morte per cancro nelle donne, con 11.939 decessi (fonte ISTAT). Diversamente da quanto si possa pensare, però, non si tratta di una neoplasia esclusivamente femminile. Questo tipo di tumore, seppur raramente, può svilupparsi anche negli uomini (l’ISTAT ha stimato 500 nuovi casi nel 2016), nei quali spesso è diagnosticato più tardivamente e pertanto è più aggressivo.

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Approfondimenti
  • Fattori di Rischio

    Il carcinoma mammario può svilupparsi a qualsiasi età, seppur con frequenza diversa. Secondo la banca dati AIRTUM relativa agli anni 2008-2012, la frequenza è stata maggiore nelle donne di età inferiore ai 50 anni (41%) rispetto alle over 70 (21%). La maggior parte dei casi di tumore della mammella sono ad eziologia ignota, sebbene esistano dei fattori di rischio associati:

    • Anamnesi familiare positiva per il carcinoma mammario (madre, zia, sorella)
    • Obesità
    • Scarso esercizio fisico
    • Assunzione di alcolici (il rischio aumenta proporzionalmente alle quantità consumate)
    • Presenza di carcinoma mammario all’altro seno
    • Non avere figli, avere un primo figlio dopo i 30 anni e/o non allattare al seno
    • Trattamento con estrogeni (ad es., alcuni tipi di contraccettivi, terapia ormonale sostitutiva dopo la menopausa)

    Mutazioni dei geni BRCA1 o BRCA2

    • Presenza di una mutazione ereditaria a livello dei geni correlati all'insorgenza del tumore alla mammella, solitamente a livello di BRCA1 BRCA2. Circa il 5-10% dei carcinomi mammari sono ereditari e sono associati alla presenza di una di queste mutazioni. I geni BRCA1 e BRCA2 codificano per due soppressori tumorali, ossia proteine in grado di impedire la crescita di cellule anomale. La presenza di mutazioni in questi geni ne altera la normale funzionalità, con conseguente predisposizione alla crescita cellulare incontrollata e allo sviluppo di neoplasie. Le donne con una mutazione ereditaria del gene BRCA1 o BRCA2 presentano, rispettivamente, il 72% ed il 69% di probabilità di sviluppare il carcinoma mammario nel corso della loro vita.

    Spesso alle donne portatrici delle mutazioni di BRCA1 o BRCA2 (definita variante patogenica) viene proposta la mastectomia preventiva. Lo scopo è quello di rimuovere entrambi i seni prima dello sviluppo del carcinoma, quando questo sia molto probabile. Alcuni studi hanno dimostrato che questa procedura riduce il rischio di sviluppare il tumore alla mammella nel 97% dei casi. Altre donne possono decidere di eseguire la mastectomia preventiva rimuovendo il seno sano dopo aver sviluppato il cancro all’altro. L’opportunità di sottoporsi a questo intervento deve essere valutata e discussa con il clinico.

    Il rischio di sviluppare il carcinoma mammario può diminuire effettuando regolarmente esercizio fisico, mantenendo un peso corporeo adeguato ed evitando l'abuso di alcol. I fattori di rischio sono molteplici ed in continuo aggiornamento, sebbene non esistano una serie di azioni responsabili o in grado di evitare il cancro. Occorre discutere con il proprio medico in merito al proprio rischio di sviluppare il carcinoma mammario e riguardo la possibilità di evitare comportamenti a rischio, come l’uso prolungato di una terapia ormonale sostituiva.

    Le donne ad alto rischio possono cercare di diminuirlo assumendo vari farmaci, che tuttavia risultano correlati all'insorgenza di diversi effetti collaterali, quali aumentato rischio di patologie trombotiche, carcinoma dell’utero e patologie cardiovascolari. Pertanto l’eventuale assunzione di farmaci deve essere valutata con attenzione insieme al clinico.

  • Segni e Sintomi

    È importante sottolineare che la maggior parte dei noduli rilevabili a livello mammario non ha carattere canceroso, bensì benigno, e che i segni e sintomi associati a tale patologia possono essere riconducibili ad altre cause. Alcuni segni e sintomi includono:

    • Masse o noduli nel seno
    • Ispessimento ed arrossamento della pelle del seno
    • Retrazione del capezzolo
    • Gonfiore o dolore al seno
    • Capezzoli doloranti e/o con secrezioni
    • Gonfiori o noduli nei linfonodi adiacenti
    • Pelle pigmentata, abrasa, rugosa o screpolata nella zona intorno al capezzolo
    • Variazioni nella dimensione, forma o aspetto del seno

    Esiste una forma rara di carcinoma mammario, il carcinoma mammario infiammatorio, caratterizzato dall'assenza di noduli. Alcuni sintomi di questa patologia sono simili a quelli di un’infezione mammaria, quali rossore, sensibilità, gonfiore, prurito ed ispessimento della pelle del seno.

  • Diagnosi Precoce e Screening

    La diagnosi precoce del carcinoma mammario influenza grandemente la prognosi. Per esempio, nel caso in cui questo venga diagnosticato precocemente, allo stadio localizzato, c’è una probabilità di sopravvivenza dopo 5 anni del 99%. Il primo strumento per la diagnosi precoce è la mammografia.

    La comunità scientifica riconosce universalmente l’utilità della mammografia per lo screening del carcinoma mammario, ma non vi è consenso sulla frequenza con la quale questa dovrebbe essere eseguita. Molte organizzazioni sanitarie tuttavia concordano con il fatto che ciascuna donna dovrebbe valutare con il proprio medico curante il rischio di sviluppare il carcinoma mammario e quindi anche la frequenza dello screening. Sebbene lo screening fornisca dei benefici in termini di diagnosi precoce, può anche fornire risultati falsamente positivi con la conseguente esecuzione di procedure ed esami non necessari, come la biopsia.

    Secondo il Ministero della Salute, lo screening per il carcinoma alla mammella tramite mammografia deve essere eseguito ogni due anni nelle donne di età compresa tra i 50 e 69 anni. Secondo l’AIRC (Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro), la mammografia dovrebbe essere estesa anche alle quarantenni, con cadenza annuale. Per questo motivo, in alcune regioni d’Italia esistono dei protocolli di screening sperimentali che hanno esteso lo screening alle donne di età compresa tra i 45 e i 74 anni, con cadenza annuale per le donne di età inferiore ai 50 anni. Il riscontro di un’alterazione alla mammografia non consente di effettuare diagnosi di cancro al seno. Per questo motivo, in caso di sospetto, vengono eseguiti ulteriori accertamenti che consistono in una seconda mammografia, un’ecografia ed un esame clinico seguiti, se necessario, da un esame bioptico.

    In caso di presenza di fattori di rischio importanti, può essere raccomandata l’esecuzione degli esami di screening più frequentemente e più precocemente.

  • Esami

    L’obiettivo dei test per il carcinoma mammario consiste in:

    • Identificazione dei fattori genetici nelle donne ad alto rischio
    • Rilevazione e diagnosi precoce
    • Determinazione dell’estensione del tumore
    • Valutazione delle caratteristiche del tumore per stabilire l’approccio terapeutico adeguato

    La tabella sottostante riassume gli esami utilizzabili. Alcuni esami possono richiedere l’esecuzione di un agoaspirato del nodulo mammario, al fine di prelevare un campione di cellule da studiare al microscopio, o di una biopsia, una procedura nel corso della quale le cellule vengono aspirate dal nodulo (agobiopsia) o rimosse chirurgicamente.

    ESAMI DESCRIZIONE CAMPIONE
    Mammografia Radiografia delle mammelle altamente sensibile, in grado di rilevare piccoli noduli non percepibili tramite palpazione N/A
    BRCA1 / BRCA2 Mutazioni genetiche che, se presenti, suggeriscono una probabilità di sviluppare il carcinoma mammario intorno al 70% Sangue
    HER2 Test per rilevare l’aumentata espressione della proteina HER2 dovuta all’amplificazione del gene codificante; i tumori positivi per questo test risultano maggiormente responsivi alle terapie basate su farmaci mirati verso HER2, come Herceptin® Biopsia
    Recettore degli Estrogeni/ Progesterone Livelli aumentati del recettore suggeriscono che il tumore possa rispondere in maniera positiva al trattamento ormonale Biopsia
    CA 15-3/ CA 27.29 Test per misurare la presenza di un antigene canceroso specifico. Livelli elevati di questo antigene indicano la presenza di recidive Sangue
    Profilo di espressione genetica del tumore alla mammella Test genetici utilizzati per prevedere la prognosi, stimando il rischio di recidiva e la diffusione (metastasi) del tumore, oltre che per stabilire il trattamento Biopsia
    Esami di laboratorio

    Gli esami di laboratorio per il carcinoma mammario possono essere suddivisi in gruppi, sulla base dello scopo dei test.

    Test per la valutazione del rischio genetico

    Mutazione dei geni BRCA1 e BRCA2, le donne considerate ad alto rischio per la presenza di una forte anamnesi familiare o per lo sviluppo precoce di carcinoma mammario o ovarico possono essere portatrici di una mutazione di uno dei geni BRCA. La presenza della mutazione conferisce un rischio significativamente più alto (69-72%) di sviluppare il carcinoma mammario nel corso della vita. Tuttavia, è importante ricordare che solo il 5-10% dei carcinomi mammari è associato alla presenza di queste mutazioni. É consigliata una consulenza genetica sia prima dell’esecuzione del test che in seguito ad un risultato positivo.

    Diagnosi: citologia e patologia chirurgica

    Il riscontro, da parte del radiologo, di una massa sospetta (calcificazioni o microcalcificazioni), di una massa alla mammografia non rilevabile tramite palpazione o di una massa tramite palpazione, necessita la prescrizione di approfondimenti diagnostici:

    • Agoaspirato, consente di prelevare, attraverso un sottilissimo ago, un campione di cellule dall'area di interesse  
    • Agobiopsia, consente di prelevare, tramite un ago di dimensioni maggiori, uno o più campioni tessutali dell'area di interesse   
    • Biopsia chirurgica, consiste nella rimozione di una parte o dell'intero nodulo mammario

    In ognuno di questi casi, un anatomopatologo esamina al microscopio le cellule mammarie prelevate, alla ricerca delle caratteristiche proprie delle cellule tumorali. Questo tipo di analisi viene eseguita per determinare se si tratta di una lesione benigna o maligna.

    Le cellule cancerose maligne presentano molte alterazioni rispetto alle cellule normali. I segni includono alterazioni della forma, dimensione ed aspetto dei nuclei cellulari, con segni evidenti di attiva proliferazione. La presenza delle cellule cancerose può inoltre alterare l’aspetto delle cellule normali adiacenti. L’analisi dell’anatomopatologo e la definizione dell’entità e del tipo di alterazione presente consente di stabilire la diagnosi di carcinoma e l'approccio terapeutico adeguato.

    L’agoaspirato consente di valutare solo una piccola porzione della massa. Per la corretta diagnosi e per la stadiazione è necessario eseguire una biopsia. In seguito alla rimozione chirurgica del tumore e, spesso, dei tessuti e dei linfonodi circostanti, può essere eseguita una seconda analisi da parte dell’anatomopatologo per definire l'estensione della diffusione del tumore.

    Valutazione dei percorsi terapeutici

    Dopo la diagnosi, da parte dell’anatomopatologo, di carcinoma mammario è possibile eseguire molteplici test sul tessuto tumorale utili per la definizione della prognosi e per la scelta del corretto approccio terapeutico. Tra questi, gli esami più informativi sono il test per HER-2 e per i recettori degli estrogeni/progesterone.

    • HER-2/neu è un oncogene associato con la crescita cellulare. Le cellule normali contengono due copie del gene HER-2/neu e producono bassi livelli della proteina HER2, espressa sulla loro superficie. In circa il 20-30% dei carcinomi mammari invasivi, il gene HER-2/neu risulta amplificato e pertanto la proteina HER2 è espressa più del normale. I tumori con queste caratteristiche sono sensibili al trattamento con terapia mirata, che colpisce selettivamente le proteine HER2 espresse sulle cellule tumorali. Le pazienti con amplificazione del gene HER-2/neu sono buone candidate per ricevere la terapia mirata ed hanno una prognosi migliore 
    • Recettore degli estrogeni/progesterone, questo esame ha un’importante valenza prognostica e nella scelta dell’approccio terapeutico. I carcinomi mammari che esprimono il recettore degli estrogeni e del progesterone sono in grado di legare questi ormoni, i quali promuovono la crescita tumorale. Maggiore è la percentuale di cellule tumorali positive e maggiore la concentrazione di recettori, migliore è la prognosi. Questo è dovuto al fatto che tale tipo di tumori risulta maggiormente responsivo alla terapia ormonale in grado di bloccare gli estrogeni o di limitarne la concentrazione.

    Le cellule cancerose che risultano negative per entrambi i test vengono chiamate cellule “triplo-negative”. I carcinomi mammari di questo tipo si sviluppano più frequentemente nelle donne giovani e di origine africana o ispanica, e in quelle che, molto probabilmente, presentano mutazioni nei geni BRCA.

    I carcinomi mammari triplo-negativi tendono a crescere più velocemente e ad avere una prognosi peggiore rispetto agli altri. La mancanza dell’amplificazione del gene HER-2/neu, infatti, non consente di trattare questi tumori con terapia mirata. Allo stesso modo, la mancanza dei recettori per gli estrogeni e per il progesterone non consente l’uso della terapia ormonale, che si rivelerebbe inefficace. Tuttavia, queste pazienti possono essere sottoposte a protocolli chemioterapici differenti. Attualmente sono in corso ulteriori studi per valutare nuovi farmaci e determinare se la somministrazione di tali farmaci, da soli o in combinazione con la chemioterapia, sia efficacia nel trattare i carcinomi mammari triplo-negativi.

    Monitoraggio del trattamento

    Antigene tumorale 15-3 (CA 15-3), si tratta di una proteina prodotta normalmente dalle cellule della mammella. In molte donne affette da carcinoma mammario è possibile rilevare un aumento della concentrazione ematica di CA 15-3 e dell’antigene correlato CA 27.29. Di per sé, CA 15-3 non causa il cancro, sebbene l’aumentata espressione di questa proteina la renda un utile marcatore tumorale, utilizzabile per monitorare il decorso della terapia. CA 15-3 risulta aumentato in circolo solo nel 10% delle donne con carcinomi localizzati e in circa l’80% delle donne con tumore metastatico. La misura dei livelli ematici di CA 15-3 (o CA 27.29) può essere prescritta ad intervalli regolari in seguito al trattamento, per monitorare l'insorgenza di eventuali recidive. Tale marcatore non è utile nello screening del carcinoma mammario, ma può essere essere utilizzato per il monitoraggio delle pazienti con carcinoma mammario.  

    Altri test

    Esistono molti test disponibili, ed altri in fase di ricerca, per la valutazione dei profili di espressione genica del carcinoma mammario. Tali test vengono utilizzati per una valutazione prognostica riguardante la probabilità di ricaduta e la possibile efficacia terapeutica. Molti dei test proposti sono promettenti ma i dati a supporto della loro utilità clinica sono ancora insufficienti per la loro introduzione. I due più utilizzati attualmente sono:

    • MammaPrint® Test, utilizzato in Europa (marchio CE nel 2005) e negli Stati Uniti (approvato dall’FDA - Food and Drug Administration U.S. - nel 2007). Valuta il profilo di espressione di 70 geni. Viene utilizzato nelle pazienti di età inferiore a 61 anni, con nuove diagnosi di carcinoma mammario a stadio precoce e senza coinvolgimento dei linfonodi. Permette di classificare le donne in alto o basso rischio di metastasi e/o ricaduta
    • Oncotype DX®, valuta il profilo di espressione di 21 geni. Utilizzato per la valutazione del rischio di ricaduta in pazienti con nuove diagnosi di carcinoma mammario allo stadio precoce, positivo per i recettori degli estrogeni e senza coinvolgimento dei linfonodi, in trattamento con tamoxifene. È incluso nelle linee guida dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e del National Breast Cancer Coalition (NBCC)

    In alcuni tipi di carcinoma mammario possono essere utili anche altri tipi di test, come il Ki-67, la valutazione della ploidia ed altri marcatori di proliferazione. Tuttavia i maggiori enti raccomandano l’esecuzione dell’esame per la rilevazione dell’amplificazione del gene HER-2/neu e quello per la rilevazione del recettore degli estrogeni/progesterone. Gli altri test attualmente non sembrano avere importanti implicazioni terapeutiche e, in confronto alle informazioni ottenibili tramite la stadiazione, non sembrano avere un importante significato prognostico. Talvolta questi test possono essere utilizzati in caso di necessità di approfondimenti o nell’ambito di studi clinici.

    Esami non di laboratorio

    Oltre ai test di laboratorio ve ne sono altri, non di laboratorio ma ugualmente importanti. Questi includono:

    • Mammografia, fortemente raccomandata per lo screening. Si tratta di una metodica radiografica in grado di rilevare la presenza di un carcinoma mammario fino a due anni prima che questo sia sufficientemente grande da essere palpabile tramite una valutazione clinica o tramite l’auto esaminazione
    • Ecografia o risonanza magnetica (RM), prescritte a donne il cui tessuto mammario è troppo denso per rilevare nitidamente la presenza di tumori tramite l'impiego dei raggi X, utilizzati nella metodica convenzionale
    • Nuove tecnologie, come la mammografia digitale e la tomosintesi, possono fornire immagini più dettagliate rispetto alla metodica convenzionale
  • Stadiazione

    Il carcinoma mammario può essere classificato in vari stadi, sulla base delle dimensioni della massa tumorale e della sua diffusione. In linea generale, inferiore è lo stadio, minore è la diffusione del tumore. Le informazioni riguardanti la stadiazioni sono importanti sia nella definizione della prognosi (probabilità di progressione e/o ricaduta) che nella scelta terapeutica.

    Stadio Dimensione del tumore Sede
    Stadio 0   Confinato ai dotti (Carcinoma duttale in situ), ai lobuli (Carcinoma lobulare in situ) o ai capezzoli (Malattia di Paget del capezzolo)
    Stadio I    
    Stadio IA Meno di 2 cm di diametro Il tumore si è diffuso tra i dotti ma è ancora confinato al tessuto mammario
    Stadio I Meno di 2 cm di diametro o assenza di tumore primario Il tumore si è diffuso ai linfonodi ma è ancora piccolo (0.2-2 mm di diametro) 
    Stadio II    
    Stadio IIA Meno di 2 cm di diametro o assenza del tumore Diffusione ad 1-3 linfonodi ascellari
      Tra 2 e 5 cm di diametro Nessuna diffusione ai linfonodi
    Stadio IIB Tra 2 e 5 cm di diametro Diffusione ai linfonodi
      Maggiore di 5 cm di diametro Nessuna diffusione ai linfonodi
    Stadio III    
    Stadio IIIA Qualsiasi dimensione Diffusione ai linfonodi ascellari contigui o ad altre strutture; possibile diffusione anche ai linfonodi sternali
    Stadio IIIB Qualsiasi dimensione

    Diffuso alla parete toracica o alla pelle della mammella; possono essere interessati i linfonodi ascellari e sternali.

    Il carcinoma mammario infiammatorio è un raro tipo di tumore che non forma noduli; di solito viene classificato in questo stadio in quanto molto aggressivo.

    Stadio IIIC Qualsiasi dimensione Diffusione a 10 o più linfonodi ascellari e toraco-sternali
    Stadio IV Qualsiasi dimensione Diffusione ad altri organi, come ossa o fegato
    Recidiva Qualsiasi dimensione Carcinoma mammario non rilevabile dopo il trattamento e ora nuovamente rilevato in qualsiasi parte dell’organismo

     

  • Trattamento

    Molti tumori della mammella vengono trattati tramite asportazione chirurgica della maggior parte del tumore e, successivamente, l'utilizzo di una o più terapie volte ad eliminare eventuali cellule cancerose rimaste. La lumpectomia consiste nella rimozione dei tessuti cancerosi lasciando intatto il tessuto mammario rimanente. La mastectomia comporta una rimozione di tessuto più ampia, ma può variare di entità. Un tempo la mastectomia era il trattamento d'elezione anche negli stadi precoci del tumore della mammella, attualmente è disponibile un maggior numero di opzioni terapeutiche.

    La lumpectomia seguita dal trattamento radioterapico ha mostrato avere uguale efficacia della mastectomia nel trattamento del carcinoma mammario in stadio precoce. Nel corso dell'asportazione chirurgica, è possibile prelevare alcuni o tutti i linfonodi ascellari, che saranno successivamente sottoposti ad esame istologico per valutare il grado di diffusione del cancro.

    La scelta tra radioterapia, chemioterapia ed altre terapie farmacologiche dipende dalla paziente, dalle caratteristiche del tumore e dalla sua diffusione. La terapia farmacologica si avvale di tamoxifene, inibitori dell’aromatasi ed altri farmaci anti-estrogeni da utilizzare nel caso di tumori sensibili alla terapia ormonale. I tumori caratterizzati dall’espressione aumentata di HER2/neu possono beneficiare della terapia mirata verso HER2 con il farmaco trastuzumab (Herceptin®) e lapatinib. La disponibilità di questi farmaci ha sensibilmente migliorato la prognosi delle donne con i tumori HER2-positivi.

    Negli ultimi anni vi è stata grande innovazione riguardo il trattamento del tumore della mammella. Sono stati sviluppati molti farmaci innovativi, associati a minori effetti collaterali rispetto alle terapie convenzionali. Sono in corso di valutazione farmaci basati sui principi del “gene-targeting” e vaccini, alcuni dei quali sono attualmente in uso in alcuni trials clinici. Per maggiori informazioni riguardo il trattamento, consultare i link riportati nella sezione "Pagine Correlate".

Fonti

Fonti utilizzate nella revisione corrente

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