Noto anche come
Disordini da Ipercoagulazione
Ultima Revisione:
Ultima Modifica: 10.01.2020.

Cos’è la trombofilia?

La trombofilia, ovvero la tendenza all’ipercoagulazione, consiste nella propensione di alcune persone a formare coaguli sanguigni che possono essere disseminati in varie parti dell’organismo, come le vene profonde degli arti inferiori (trombosi venosa profonda o TVP) o le arterie cardiache (trombosi cardiaca). Il distacco di parti del coagulo (trombo) può poi comportare il blocco del flusso ematico in altri distretti dell’organismo rispetto a quelli dal quale il coagulo è partito, come avviene nell’embolia polmonare, dovuta al blocco del flusso ematico di un’arteria polmonare causato dalla presenza di un frammento di coagulo (embolo).

Secondo alcuni dati, l’incidenza di trombosi in Italia sarebbe di circa 100 casi ogni 100.000 abitanti, di cui, circa i due terzi, si manifesterebbero come TVP e un terzo come embolia polmonare. La trombosi è più frequente nella popolazione di età superiore ai 60 anni, ma può colpire persone di qualsiasi età.

La coagulazione è un processo fisiologico normale di risposta ad un danno vascolare; essa è deputata all’interruzione del sanguinamento tramite un processo complesso chiamato emostasi. La prima fase del processo emostatico prevede il restringimento dei vasi lesionati, con lo scopo di diminuire il passaggio di sangue; quindi le piastrine aderiscono alla sede della lesione formando il così detto “tappo piastrinico”. La cascata coagulativa, caratterizzata dall’attivazione sequenziale dei fattori della coagulazione che culmina con la formazione di un reticolo di fibrina, stabilizza il coagulo (tappo emostatico o trombo) favorendo poi la rigenerazione del tessuto danneggiato. La coagulazione è pertanto una difesa contro l’eccessiva perdita di sangue; il coagulo permane nella sede della lesione fintanto che questa non viene riparata. Al termine, il processo noto come fibrinolisi, consente la rimozione del reticolo di fibrina e quindi del coagulo.

L’organismo è in grado di attivare i processi coagulativi, regolarne la velocità e l’estensione tramite processi a feedback e, infine, assicurare la rimozione del coagulo, lafibrinolisi, dopo la riparazione del danno. L’alterazione dei meccanismi di regolazione di questo processo può portare all’eccessiva tendenza alla formazione di coaguli, dovuta a:

  • Problemi di attivazione: alcune patologie e condizioni cliniche sono responsabili dell’attivazione dei processi coagulativi in assenza di danno vascolare, quando quindi questi non sono necessari.Ad esempio, qualsiasi cosa che sia di ostacolo lungo le pareti lisce dei vasi sanguigni, essenziali per il corretto scorrimento del flusso sanguigno, può aumentare il rischio di formazione di coaguli.
  • Problemi di regolazione: la formazione dei coaguli è strettamente regolata; anche nel caso in cui questa sia necessaria, l’intervento di proteine in grado di limitare l’estensione del coagulo è fondamentale per prevenirne la formazione eccessiva.
  • Problemi nei processi di degradazione dei coaguli: nel momento in cui il danno dell’endotelio vascolare, responsabile della fuoriuscita di sangue, viene riparato, il coagulo deve essere eliminato tramite il processo noto come fibrinolisi. Alterazioni di questo processo possono portare a coagulazione eccessiva.

La tendenza all’ipercoagulazione può derivare da alcune patologie acquisite, ossia che si sviluppano nel corso della vita dell’individuo, o ereditarie, ossia dovute alla presenza di alcuni geni trasmessi dai genitori alla prole. Le patologie acquisite sono le più frequenti. Nei pazienti interessati da un episodio trombotico, gli accertamenti clinici possono rilevare uno o più fattori predisponenti o responsabili della formazione dei coaguli.

Approfondimenti
  • Complicanze: Trombosi Venosa Profonda (TVP), Embolia Polmonare, Attacco cardiaco e Infarto

    La trombofilia, o eccessiva tendenza alla coagulazione, comporta la formazione di coaguli nelle vene e nelle arterie, potenzialmente in grado di bloccare il flusso ematico e causare gravi conseguenze, anche pericolose per la vita. La formazione dei coaguli nei vasi viene definita trombosi. L’interruzione del flusso ematico dovuta a frammenti distaccatisi dal trombo originario e migrati in vasi presenti in altre aree dell’organismo, diverse da quelle nelle quali il trombo si è formato, viene chiamata tromboembolismo.

    I trombi si formano più frequentemente nelle vene profonde degli arti inferiori (trombosi venosa profonda); possono essere di grosse dimensioni e causare il blocco del flusso ematico con conseguente dolore, gonfiore e danno dei tessuti. Sebbene però siano più frequenti negli arti, i trombi possono formarsi anche in altre aree dell’organismo, come le arterie coronarie, dove possono provocare un attacco cardiaco.

    La formazione di trombi nelle pareti o nelle valvole cardiache è frequente in caso di fibrillazione atriale o in caso di danneggiamento delle valvole cardiache come conseguenza di altre patologie.

    Nell’aterosclerosi, la formazione di trombi, conseguente al danno dell’endotelio vascolare, determina il restringimento delle grandi arterie.

    Il distaccamento di un trombo può determinare il blocco del flusso ematico (tromboembolismo) in organi come l’encefalo (causando ictus ischemico), i polmoni (embolia polmonare) o i reni, con conseguente danno renale.

    I fattori di rischio correlati con gli eventi trombotici sono molteplici e possono essere presenti nella stessa persona con effetti cumulativi. Per esempio, una persona a rischio per la presenza di una mutazione del fattore V Leiden, può aumentare il proprio rischio fumando o utilizzando contraccettivi orali.

  • Patologie Acquisite e Fattori di Rischio

    Alcuni esempi di patologie e fattori di rischio associati all’eccessiva coagulazione sono:

    • Stasi venosa – l’immobilizzazione prolungata dovuta al mantenimento della posizione seduta per lungo tempo (come durante un lungo viaggio) o alla necessità di permanenza a letto per patologie o ricoveri ospedalieri prolungati, può portare a riduzione del flusso ematico (stasi venosa) e aumento del rischio di formazione di trombi, in maniera particolare nelle vene profonde delle gambe (trombosi venosa profonda).
    • Sindrome da antifosfolipidi – patologia autoimmune caratterizzata dalla presenza di anticorpi anti- fosfolipidi come il lupus anticoagulant e gli anticorpi anti-cardiolipina.
    • Cancro – il cancro può comportare una maggiore tendenza alla formazione di trombi per varie ragioni:
      • La crescita del tumore può comprimere i vasi circostanti o, in alcuni casi, le cellule tumorali possono invadere il lume dei vasi
      • I tumori possono produrre sostanze n grado di iniziare e/o promuovere la coagulazione (ad esempio la leucemia promielocitica associata a CID)
      • La terapia antitumorale (chemioterapia o radioterapia) può aumentare la tendenza alla formazione di coaguli
    • Interventi chirurgici, traumi e fratture – il danno ai vasi sanguigni e l’immobilizzazione prolungata dovuta a traumi, fratture o interventi chirurgici, può aumentare il rischio di formazione di trombi
    • Presenza di cateteri venosi – l’interruzione del flusso di sangue può causare la formazione di coaguli
    • Gravidanza o parto – le donne in gravidanza hanno un elevato numero di piastrine e di fattori della coagulazione e sono pertanto a maggior rischio di trombosi
    • Uso di alcuni farmaci, come:
      • Contraccettivi orali
      • Terapia ormonale sostitutiva
      • Tamoxifene
      • Eparina (responsabile della trombocitopenia indotta da eparina, HIT)
    • Aterosclerosi – l’accumulo di colesterolo, lipidi e depositi di calcio nelle pareti delle arterie, le rendono meno liscie e le indeboliscono, portando alla formazione di placche potenzialmente in grado di rompersi causando trombi e tromboembolie e quindi ictus e attacco cardiaco.
    • Vasculiti –l’infiammazione dei vasi può aumentare la tendenza alla formazione di coaguli. La vasculite, anche pregressa, può fornire siti all'interno dei vasi sanguigni in grado di promuovere la formazione delle placche aterosclerotiche.
    • La carenza acquisita di una o più proteine responsabili della regolazione della formazione dei coaguli (come la proteina C o S o l’antitrombina), può aumentare il rischio di formazione dei trombi.
    • Coagulazione intravascolare disseminata (CID) – patologie acuta e potenzialmente letale, responsabile della formazione di piccoli coaguli in tutto l’organismo; il consumo eccessivo dei fattori della coagulazione può portare sia ad eventi trombotici che ad emorragie.
    • Disordini del midollo osseo e malattie mieloproliferative
    • Emoglobinuria parossistica notturna (PNH) –patologia acquisita che può causare anemia emolitica, insufficienza midollare, insufficienza renale e trombofilia nelle vene presenti nell’addome (ad esempio l’epatica, la portale, la mesenterica, la splenica e la renale) e nell’encefalo (vene cerebrali)
    • Lupus, una patologia autoimmune
    • Livelli elevati di omocisteina – possono essere causati da carenza di vitamina B12
    • Insufficienza cardiaca – può causare il rallentamento del flusso ematico e stasi
    • Obesità – fattore dei rischio per l’aterosclerosi e quindi per la trombofilia
    • Fibrillazione atriale -questa patologia può causare il ristagno di sangue in una camera del cuore, aumentando il rischio di coagulazione del sangue in queste sedi
    • Anomalie dei vasi sanguigni
  • Patologie Ereditarie

    Alcune mutazioni genetiche ereditarie possono predisporre alla formazione di coaguli.

    Tra queste le più comuni sono:

    • Mutazioni del fattore V Leiden – una mutazione nel gene che codifica per il fattore V:, questo è attivato normalmente ma è resistente alla degradazione da parte della proteina C attivata, che regola il processo emostatico
    • Mutazione 20210 della protrombina – questa mutazione comporta l’aumentata produzione di protrombina (fattore II) associata con l’aumento del rischio di trombosi venosa
    • Mutazione MTHFR – questa mutazione predispone alla presenza di elevati livelli di omocisteina e quindi aumenta il rischio di trombosi
       

    Queste mutazioni siano abbastanza frequenti nella popolazione generale, e aumentano solo di poco il rischio di trombosi.

    Alcune patologie rare possono avere effetti più marcati. Sono di solito caratterizzate dalla carenza o disfunzione di fattori responsabili della regolazione dell’emostasi. Alcuni esempi includono:

    • Antitrombina  - questo fattore diminuisce l’attività del processo coagulativo inibendo i fattori Xa, IXa, XIa e la trombina. La carenza ereditaria di antitrombina può portare a trombofilia.
    • Proteina C – regola la cascata coagulativa degradando il fattore V e VIII
    • Proteina S – cofattore della proteina C
    • Fattore VIII – i livelli persistentemente elevati di fattore VIII sono associati ad un rischio aumentato di trombosi
    • Disfibrinogenemia – fibrinogeno anomalo che determina la mancata rottura del coagulo di fibrina. I pazienti con disfibrinogenemia possono avere complicanze sia di tipo emorragico che trombotico. La disfibrinogenemia può essere ereditaria o acquisita.
       

    In tutte queste patologie ereditarie (fatta eccezione per la carenza di antitrombina) le persone possono ereditare una copia mutata del gene e una normale (eterozigoti) o entrambe le copie mutate (omozigosi). Gli omozigoti presentano manifestazioni cliniche più gravi rispetto agli eterozigoti. Gli eterozigoti composti, ossia le persone eterozigoti per più mutazioni differenti, hanno manifestazioni cliniche che dipendono dall’effetto additivo delle singole mutazioni. Nei casi di trombofilia ereditaria, le prime manifestazioni cliniche sono possibili anche in persone di età inferiore ai 50 anni. Questi pazienti presentano frequenti episodi trombotici, anamnesi familiare positiva per trombosi e formazione di coaguli in sedi atipiche, come le vene dell’encefalo, epatiche o renali.

  • Segni e Sintomi

    Il primo segnale della presenza di trombofilia può essere la presenza di un trombo in qualsiasi parte dell’organismo, responsabile del blocco del flusso sanguigno (episodio trombotico). I segni e sintomi dipendono dalla sede del trombo. Per esempio, nella trombosi venosa profonda (TVP), le più comuni manifestazioni comprendono:

    • Dolore agli arti inferiori, di solito monolaterale
    • Gonfiore agli arti inferiori, edema
    • Decolorazione della gamba interessata
       

    Nella tromboembolia polmonare, i segni e sintomi possono includere:

    • Improvvisa mancanza di fiato e difficoltà respiratorie
    • Dolore toracico o disagio che può peggiorare con un respiro profondo o un colpo di tosse
    • Emottisi (emissione di sangue dalle vie respiratorie, tramite un colpo di tosse)
    • Battito cardiaco rapido e irregolare
    • Ansia
    • Soffocamento o sensazione di svenimento
       

    La presenza di trombi altrove può comportare, ad esempio, attacco cardiaco o ictus.

    Il clinico, approfondendo le cause dell’episodio trombotico, può determinare il rischio individuale di ricadute. In pazienti con episodi trombotici ripetuti, in sedi anomale e/o in pazienti giovani, sono necessari approfondimenti diagnostici maggiori.

  • Esami

    Gli esami di primo livello sono di solito utili per verificare la presenza di un trombo o di un episodio trombotico pregresso; seguono di solito valutazioni più approfondite volte a verificare la presenza di fattori di rischio e quindi la probabilità di episodi trombotici ricorrenti. Sebbene la presenza di un trombo possa essere facilmente identificata durante una visita medica, l'identificazione delle cause, potrebbe richiedere più tempo. Questo perché alcune delle indagini di laboratorio utili nell'iter diagnostico sono influenzate dalla terapia antitrombotica alla quale vengono sottoposti i pazienti fin dall'inizio della sintomatologia, oltre che dal trombo stesso.

    Spesso il clinico può avere la necessità di trattare il trombo, prima di poter effettuare le analisi di approfondimento. Diverse settimane o mesi dopo, quando la terapia anticoagulante può essere sospesa, possono essere eseguiti i test per l’identificazione definitiva della causa del disordine coagulativo. Gli esami di secondo livello sono utili non solo nell’identificazione della causa dell’evento trombotico ma anche nella valutazione del rischio di ricorrenza.

    La tabella sottostante riporta in ordine alfabetico alcuni degli esami utili in caso di diagnosi e accertamento di trombofilia. Non tutti i test elencati sono necessari per tutti i pazienti. Ad esempio, in pazienti con trombosi venosa profonda, la prima fase degli accertamenti diagnostici consiste nell’accertare o escludere la presenza di fattori di rischio evidenti, come traumi, immobilizzazione, interventi chirurgici recenti, insufficienza cardiaca congestizia, cancro, malattie mieloproliferative e sindrome necrotica.

    I test iniziali possono includere:

    Per gli altri test, esistono dei principi generali basati sull’età del paziente e sull’anamnesi familiare e clinica:

    • Per persone con il primo episodio trombotico ad un’età inferiore ai 50 anni, con episodi trombotici ricorrenti o con anamnesi familiare positiva per tromboembolismo manifestatosi in età inferiore ai 50 anni, può essere richiesto un pannello di esami volti a rilevare eventuali patologie ereditarie, come la ricerca delle mutazioni del gene della protrombina G20210A, la ricerca delle mutazioni del fattore V Leiden, gli anticorpi antifosfolipidi, l’omocisteina, la proteina C ed S e l’antitrombina. Nel caso in cui i risultati di questi test non siano in grado di definire una diagnosi, sono necessari ulteriori esami per l’esclusione di altre patologie rare.
    • Per persone con il primo episodio trombotico in età superiore ai 50 anni, prive di fattori di rischio associati e di storia familiare positiva per episodi trombotici, viene di solito utilizzato un pannello di esami limitato, che include la ricerca delle mutazioni del fattore V Leiden e del gene della protrombina, gli anticorpi antifosfolipidi e l’omocisteina.
       

    La storia familiare ed il risultato dei test possono rivelare la presenza di fattori di rischio o patologie predisponenti a episodi trombotici ricorrenti, anche con effetto cumulativo tra loro. Per esempio, la condizione di una persona portatrice di una mutazione del fattore V Leiden può essere esacerbata dalla necessità di permanere in uno stato di immobilità prolungato.

    Esami per la trombofilia

    Esame

    Descrizione

    Quando viene richiesto

    Significato di un risultato anomalo

    Anticorpi anticardiolipina (anti-cardiolipina, anti-beta2glicoproteina e lupus anticoagulant)

    Rileva la presenza di uno o più anticorpi

    Episodi trombotici e/o aborti ricorrenti

    Sindrome da anticorpi antifosfolipidi

    Attività dell’Antitrombina (III)

    Misura l’attività dell'antitrombina

    Episodi trombotici ricorrenti; rileva una carenza ereditaria o acquisita

    La bassa attività di ATIII può aumentare il rischio di trombosi

    Antitrombina (Antigene)

    Misura la quantità di antitrombina

    Risultati dell’attività dell’antitrombina bassi

    La diminuzione della produzione o l’aumento dell’uso dell’antitrombina può aumentare il rischio di trombosi

    D-dimero

    Rileva e misura i livelli di un prodotto della degradazione della fibrina

    Usato per rilevare e valutare la presenza di coaguli

    Se elevato, indica una recente attività coagulante; può aumentare in caso di tromboembolismo o coagulazione intravascolare disseminata (CID)

    Mutazione del Fattore V Leiden (può includere il test della resistenza alla proteina C attivata)

    Identifica una mutazione genetica responsabile della formazione di un Fattore V resistente alla degradazione operata dalla proteina C

    In caso di sospetto di trombofilia ereditaria per episodi trombotici ricorrenti

    La presenza della mutazione aumenta il rischio di trombosi

    Fibrinogeno

    Test che misura la funzionalità e la quantità di fibrinogeno

    Come parte degli esami di approfondimento per trombofilia

    Se basso, indica la diminuzione della produzione o l’aumento del suo uso; può essere elevato in corso di infiammazione (è una proteina della fase acuta)

    aPPT (tempo di tromboplastina parziale attivata)

    Test funzionale che misura il tempo necessario alla formazione del coagulo dopo l’aggiunta di un particolare reagente

    Screening dei disordini coagulativi, monitoraggio della terapia anticoagulante

    L’aumento suggerisce la necessità di ulteriori test; potrebbe indicare la presenza di inibitori aspecifici (come del lupus anticoagulant)

    Citometria

    Valuta la presenza di alcune proteine presenti sulla superficie dei globuli rossi e bianchi

    In caso di sospetto di PNH (emoglobinuria parossistica notturna)

    Aumento del rischio di trombosi venosa profonda (vene addominali e cerebrali)

    Omocisteina

    Misura la quantità di omocisteina

    Valutazione di trombosi venose e arteriose ricorrenti

    Se elevata, aumentail rischio trombotico

    Lupus Anticoagulant (LAC; il pannello di test può includere il test aPTT-LA sensibile, il test con veleno di vipera Russell diluito DRVVT e/o il test di neutralizzazione delle piastrine)

    Pannello di esami volti ad accertare la presenza del LAC

    Quando l’aPTT è allungato e vi sia il sospetto di sindrome da anticorpi antifosfolipidi per episodi trombotici e/o aborti ricorrenti

    Se presente, indica una sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi

    MTHFR (C677T e A1298C)

    Analisi del DNA per l’identificazione della mutazione genetica

    Omocisteina aumentata senza apparenti cause

    La presenza della mutazione conferisce un aumento del rischio trombotico per l’aumento di omocisteina

    Proteina C (attività)

    Test funzionale

    Per valutare pazienti con episodi trombotici ricorrenti; può trattarsi di una carenza o disfunzione acquisita o ereditaria

    La proteina C è implicata nella regolazione della coagulazione; una sua bassa attivtà correla con l’aumento del rischio trombotico

    Antigene proteina C

    Misura la quantità di proteina C

    Eseguito dopo il riscontro di valori bassi di attività della proteina C

    Se diminuita, aumenta il rischio trombotico; la causa può essere ereditaria o acquisita

    Proteina S (attività)

    Test funzionale

    Per valutare pazienti con episodi trombotici ricorrenti; può trattarsi di una carenza o disfunzione acquisita o ereditaria

    La proteina S è un cofattore della proteina C ed è pertanto responsabile della regolazione della coagulazione. Una sua bassa attività aumenta il rischio trombotico

    Antigene proteina S (libero e totale)

    Misura della quantità di proteina S libera e totale

    Eseguito se il test funzionale della proteina S è basso

    Solo la proteina S libera agisce con la proteina C; la proteina S totale include la proteina libera e quella legata e inattiva. Se bassa, aumenta il rischio di trombosi

    Protrombina (G20210A)

    Analisi del DNA; rileva la presenza di mutazioni genetiche

    Episodi trombotici ricorrenti che si sospetti avere origine ereditaria

    Se presenti, aumentano il rischio trombotico
     
    Test non di laboratorio

    Per la valutazione di pazienti affetti da trombosi e quindi per ricercare eventuali coaguli di sangue ed esaminare i vasi, sono disponibili diverse tecniche di diagnostica per immagini:

    • Ecografie
    • Tomografia computerizzata
    • Risonanza magnetica
       
  • Trattamento

    Sulla base delle cause, possono essere presi alcuni accorgimenti per limitare il rischio di trombosi ricorrenti. Tra queste vie è l’astensione dall’uso di contraccettivi orali e al mantenimento della posizione seduta per molto tempo oltre che all’immobilizzazione.

    In alcuni casi, può essere utile un trattamento farmacologico che, di solito, consiste nel trattamento a breve termine con l’anticoagulante eparina (o eparina a basso peso molecolare) seguito dall’uso contemporaneo di eparina e di anticoagulanti orali come il warfarin e quindi dall’uso di quest’ultimo per alcuni mesi o più. Nel corso della terapia, vengono utilizzati alcuni test di laboratorio per monitorarne l’efficacia:

    • L’eparina non frazionata viene monitorata con l’aPTT e, talvolta, con il test anti-Xa
    • L’eparina a basso peso molecolare viene monitorate con il test anti-Xa
    • La terapia con warfarin richiede il monitoraggio con PT e INR e, talvolta, il test di funzionalità del fattore X
       

    Dopo alcuni mesi di warfarin, il clinico valuta il rischio di episodi trombotici ricorrenti considerando però il rischio di emorragie dovute ad un eventuale prolungamento della terapia. In pazienti a rischio trombosi, la terapia anticoagulante viene prolungata mentre in pazienti a minor rischio questa può essere sospesa mantenendo tuttavia un attento monitoraggio del paziente.

    Le persone in terapia anticoagulante devono essere seguite in maniera particolare nel caso in cui debbano sottoporsi ad interventi chirurgici o procedure invasive. Ad esempio potrebbe essere necessario sospendere l’uso dei farmaci per un breve periodo prima dell’intervento. Una raccomandazione frequente prevede la sospensione dell’uso del warfarin in caso di interventi odontoiatrici.

    Dopo un intervento chirurgico la maggior parte delle persone, anche quelle non a rischio di trombosi, ricevono un trattamento con farmaci anticoagulanti. Questo perché l’intervento chirurgico e l’immobilizzazione prolungata che può seguirne aumentano il rischio trombotico.

    Le donne in gravidanza a rischio trombosi in genere vengono trattate con eparina a basso peso molecolare somministrata per via sottocutanea.

    Le persone affette da un deficit di antitrombina possono beneficiare dell’uso di una terapia sostitutiva con antitrombina, nei momenti in cui non possono assumere una terapia anticoagulante (come ad esempio prima di un intervento chirurgico). I concentrati di proteina C possono essere utili per ristabilire temporaneamente  la concentrazione corretta di questa proteina; talvolta può essere utilizzata anche l’aspirina, che agisce bloccando la funzionalità piastrinica.

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Fonti
Fonti utilizzate nella revisione corrente

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Fonti utilizzate nelle precedenti revisioni

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