Talassemia

L’Alfa talassemia è dovuta ad una delezione o mutazione in uno o più delle quattro copie di geni che codificano per la catena alfa, responsabile della loro diminuita produzione. Maggiore è il numero di geni coinvolti, minore è la quantità di catene alfa prodotte. I quattro tipi di alfa talassemia sono classificati sulla base del numero di geni coinvolti e comprendono:

• Portatore sano (1 gene affetto). Le persone con mutazioni a carico di uno solo dei geni alfa vengono definite portatori. Il portatore sano ha livelli di emoglobina e indici legati ai globuli rossi normali ma è in grado di trasmettere il gene alterato alla progenie. Spesso, questi individui, sono identificati solo dopo aver avuto un bambino con la patologia HbH o tratto alfa talassemico (vedi in seguito). L’unico modo per diagnosticare questa condizione è l’analisi del DNA.
• Tratto alfa talassemico (2 geni affetti). Pazienti con tratto alfa talassemico presentano globuli rossi piccoli (microcitici), pallidi (ipocromici), con MCV diminuito e una lieve anemia cronica senza, generalmente, mostrare altri sintomi. Questa forma di anemia non risponde alla somministrazione di ferro. La diagnosi di tratto alfa talassemico è generalmente fatta mediante l’esclusione di altre cause di anemia microcitica. Come test di conferma può essere utile l’analisi del DNA ma non è eseguita di routine.
• Malattia da Emoglobina H (3 geni affetti). Questa condizione prevede un’ingente diminuzione nella produzione di catene alfa globiniche a cui l’organismo risponde con una maggiore produzione di catene beta, le quali aggregano in tetrametri beta (gruppi di 4 catene beta) conosciuti con il nome di Emoglobina H. Questa può essere visibile all’interno dei globuli rossi grazie ad una colorazione particolare dello striscio di sangue periferico. La malattia da Emoglobina H può causare anemia, da moderata a grave, splenomegalia (ingrossamento della milza), deformità ossee e senso di fatica. Il quadro clinico associato con la malattia da Hb H è estremamente variabile. Alcuni individui sono asintomatici mentre altri mostrano un’anemia grave. La malattia da Emoglobina H è riscontrata molto frequentemente in individui del Sud-Est Asiatico o delle zone del Mediterraneo.
• Alfa Talassemia Major (anche detta idrope fetale, 4 geni affetti). Questa è la forma più grave di alfa talassemia. In questa patologia non viene prodotta alcuna alfa globina; ciò comporta la mancata produzione di Hb A o HbF. Feti affetti da alfa talassemia major diventano precocemente anemici durante la gestazione. Essi presentano un’eccessiva ritenzione di liquidi(idrope) e frequentemente hanno cuore e fegato di dimensioni maggiori. Questa diagnosi spesso viene effettuata negli ultimi mesi della gravidanza, quando l’esame ecografico può rilevare un feto idropico. Esistono anche dei rischi per la madre: in circa l’80% dei casi sviluppa tossiemia e gravi emorragie dopo il parto. I feti con alfa talassemia major di solito vengono abortiti spontaneamente, o possono nascere già privi di vita o morire poco dopo la nascita. In casi rari, i bambini affetti da alfa talassemia major sono sopravvissuti grazie a trasfusioni intrauterine e cure mediche invasive.
   

L’alfa talassemia è più frequente in individui originarie del sud-est asiatico, Cina meridionale, Medio Oriente, India, Africa e Mediterraneo.

La Beta Talassemia è dovuta a mutazioni in uno o in entrambi i geni che codificano per la beta globina. Sono state identificate più di 250 mutazioni, ma solo 20 sono le più comuni. L’entità dell’anemia causata dalla beta talassemia dipende dal tipo di mutazione presente e da quanto questa determini la diminuzione della produzione di globina beta (beta+ talassemia) o dall’assenza totale della sua produzione (beta 0 talassemia). I diversi tipi di beta talassemia sono:

• Tratto beta talassemico o beta talassemia minor. Le persone con questa condizione hanno un gene normale e uno mutato, con la conseguente lieve diminuzione della produzione di catene beta. Generalmente queste persone non mostrano problemi di salute ma solo microcitosi e una possibile lieve anemia che non risponde alla somministrazione di ferro. Questa mutazione può essere trasmessa alla prole.
• Talassemia intermedia. In questo caso la persona affetta ha due geni anomali ma è ancora in grado di produrre una certa quantità di beta globina. Il grado di severità dell’anemia e l’evidenziarsi di problemi di salute dipendono dal tipo di mutazione presente. La linea di separazione tra la talassemia intermedia e la talassemia major dipende dal grado di anemia e dal numero e frequenza di trasfusioni di sangue richiesti per il trattamento. Le persone affette da talassemia intermedia possono avere occasionalmente bisogno di trasfusioni ma non ne necessitano regolarmente.
• Talassemia major (anche chiamata Anemia di Cooley). È la forma più grave di beta talassemia. Il paziente ha due geni anomali che provocano una considerevole diminuzione o la completa perdita di produzione di beta globina. Ciò impedisce la produzione di quantità sufficienti di emoglobina A. Questa patologia generalmente si manifesta entro i primi due anni di vita del bambino e causa una forma di anemia potenzialmente pericolosa per la vita. È caratterizzata da problemi di crescita ed anomalie scheletriche. Richiede trasfusioni regolari per tutta la vita e notevoli cure mediche. Nel corso del tempo, le trasfusioni frequenti possono tuttavia portare ad un eccessivo accumulo di ferro nel sangue che, se non trattato, può comportare il deposito di ferro nel fegato, cuore o altri organi e condurre a morte prematura per danno d’organo. Talvolta alle persone sottoposte a trasfusioni frequenti viene somministrata anche una terapia chelante volta alla riduzione dell’accumulo di ferro.
   

La beta talassemia è frequente nei paesi mediterranei, nell’Africa e nel sud-est asiatico. Poiché la talassemia aumenta la tolleranza alla malaria, la diffusione delle due patologie concorda. Nelle aree nelle quali la malaria è endemica, l’incidenza di beta talassemia è più alta anche del 10%.

Nel caso in cui una mutazione per la beta talassemia venga ereditata insieme a quella di per una variante emoglobinica, possono manifestarsi altre forme di talassemia. Le più importanti tra queste sono:

• HbE - beta talassemia. L’HbE è una delle più comuni varianti emoglobiniche, presente in predominanza tra le persone originarie del sud-est Asiatico e dell’Africa. Se una persona eredita un gene HbE e un gene per la beta talassemia la combinazione produce Hb-E beta talassemia, la quale causa un’anemia moderatamente grave, simile alla beta talassemia intermedia.
• HbS - beta talassemia o beta talassemia–falciforme. L’HbS è una delle più note varianti emoglobiniche. L’eredità di un gene HbS e un gene per la beta talassemia produce l’Hb S-beta talassemia. La gravità della patologia dipende dalla quantità di globina beta prodotta dal gene beta. Se non è prodotta alcuna beta globina, il quadro clinico è identico a quello dell’anemia falciforme.

Per la rilevazione della talassemia possono essere utili molti test di laboratorio:

• Emocromo completo - L’emocromo è un’immagine istantanea delle cellule del sangue. Tra le altre cose, l’emocromo consente di avere informazioni riguardo la quantità di globuli rossi presenti e di emoglobina in essi contenuta. I valori, chiamati indici eritrocitari, forniscono informazioni riguardo la forma e le dimensioni dei globuli rossi presenti. Tra questi, il volume corpuscolare medio (MCV) è una misura della dimensione eritrocitaria. La presenza di valori diminuiti di MCV è spesso il primo indice di talassemia. Se, in presenza di MCV basso, viene esclusa la carenza di ferro, è verosimile il sospetto di tratto talassemico.
• Striscio di sangue (anche detto striscio periferico e differenziale manuale) -  In questo test un laboratorista esperto esamina un sottile strato di sangue, trattato con una speciale colorazione, al microscopio. Possono essere valutati il numero e il tipo di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine per verificare che esse siano cellule normali e mature. In caso di talassemia, i globuli rossi sono spesso più piccoli del normale (microcitici, basso MCV). Essi possono anche essere:
  • Più pallidi del normale (Ipocromici)
  • Di varia dimensione (anisocitosi) e forma (polichilocitosi)
  • Essere nucleati (in condizioni normali i globuli rossi maturi non posseggono nucleo)
  • Avere una distribuzione irregolare dell’emoglobina (producendo “cellule bersaglio” che somigliano, al microscopio, ad un occhio di bue).
     

Quanto maggiore è la percentuale di globuli rossi anomali, tanto maggiore sarà la probabilità di disordini che ne conseguono e la compromissione della capacità di trasportare ossigeno.

• Valutazione del metabolismo del ferro. Si possono valutare diversi analiti: ferro, ferritina, capacità ferro-legante insatura (UIBC), capacità ferro-legante totale (TIBC) e percentuale di saturazione della transferrina. Questi test consentono di valutare differenti aspetti che riguardano il consumo e la capacità di deposito del ferro nell’organismo. Sono richiesti per valutare se una carenza di ferro è la causa e/o il fattore esacerbante l’anemia di un paziente. Uno o più di essi possono essere richiesti anche per contribuire a monitorare il grado di sovraccarico di ferro in un paziente con talassemia sottoposto a trasfusioni.
  L’alfa talassemia talvolta viene confusa con un’anemia da carenza di ferro, per la macrocitosi. In presenza di anemia sideropenica però, i livelli di ferro devono essere bassi. Le persone affette da alfa talassemia non hanno giovamento dalla terapia con somministrazione di ferro ma, anzi, possono andare incontro a sovraccarico di ferro e, nel tempo, a danno d’organo.
• Il test delle porfirine può essere utile nella diagnosi differenziale tra beta talassemia minor e carenza di ferro o intossicazione da piombo. Gli individui affetti da beta talassemia, diversamente dagli altri, presentano livelli normali di porfirine.
• Valutazione dell’emoglobinopatie – L’assetto emoglobinico consente di valutare il tipo e la quantità relativa di emoglobine presenti nei globuli rossi. L’emoglobina A, composta da due globine alfa e due beta, è la forma maggiormente presente nell’adulto sano (95-98% di tutta l’emoglobina). L’emoglobina A2 (HbA2) in genere corrisponde al 2-3% mentre l’HbF è di solito inferiore al 2%. La beta talassemia comporta uno sbilanciamento nella formazione delle catene globiniche alfa e beta ed un aumento delle Hb rappresentate di solito in misura minore. Un aumento della percentuale di emoglobina A2 e/o F è presente generalmente nel tratto beta talassemico. L’HbH invece può essere osservata raramente in alcuni casi di alfa talassemia. L’HbS è la variante emoglobinica presente nelle persone affette da anemia falciforme.
  Il test per la ricerca delle emoglobinopatie viene richiesto come parte dei programmi di screening neonatale (attualmente attivo solo in alcune regioni in Italia).
• Analisi del DNA. Questo esame è impiegato per ricercare delezioni o mutazioni nei geni che producono le globine alfa e beta. Non viene richiesto di routine ma può essere usato per la diagnosi di talassemia o la determinazione dello stato di portatore in caso di sospetto.
  Per la beta talassemia, il gene beta globinico HBB, può essere analizzato e/o sequenziato alla ricerca di mutazioni responsabili della beta talassemia. I test genetici possono essere condotti anche alla ricerca di altre mutazioni, come quelle dell’HbS. Alla beta talassemia sono associate più di 250 mutazioni, e alcune di esse sono asintomatiche. Tra queste, alcune determinano la diminuzione della produzione di catene beta globiniche, mentre altre ne causano la completa assenza. La presenza di una di queste mutazioni consente di confermare la diagnosi di beta talassemia.
  I test molecolari di primo livello per l’alfa talassemia ricercano le mutazioni più comuni nei due geni alfa HBA1 e HBA2. Ciascuna persona presenta due copie (alleli) di questi geni, uno di origine materna e uno di origine paterna. Questi alleli guidano la produzione delle catene alfa globiniche e se la presenza di mutazioni causa la perdita della funzionalità di uno o più geni alfa, allora si sviluppala talassemia.
   

Il rischio di essere portatore di una mutazione responsabile della talassemia, aumenta in caso di familiari di persone affette da questa patologia. Pertanto per valutare lo stato di portatore, può essere utile ricercare in tutti i familiari di un individuo affetto le mutazioni in esso presenti.

Raramente, possono essere condotti studi anche su campioni di liquido amniotico, in gravidanze a rischio di talassemia. Questo è particolarmente importante in caso di genitori portatori di tratto talassemico e quindi potenzialmente a rischio di generare feti affetti.

La maggior parte delle persone con tratto talassemico non necessitano di alcun trattamento. Alcuni pazienti scelgono di sottoporsi a consulenza genetica per il rischio di trasmettere il gene mutato alla prole.

I pazienti con malattia da emoglobina H o beta talassemia intermedia andranno incontro a vari gradi di anemia nel corso della loro vita. Possono condurre una vita relativamente normale ma sottoponendosi a monitoraggio costante con, occasionalmente, necessità di trasfusioni di sangue. La somministrazione di acido folico è spesso consigliata, ma non lo è la somministrazione di ferro.

Le persone affette da beta talassemia major, necessitano generalmente di trasfusioni di sangue frequenti (circa ogni 3 o 4 settimane) e di terapia chelante per rimuovere gli accumuli di ferro. Queste trasfusioni aiutano a mantenere l’emoglobina ad una concentrazione abbastanza alta da provvedere alla distribuzione di ossigeno nell’organismo e prevenire anomalie di crescita e danno d’organo. Le trasfusioni frequenti, tuttavia, possono far aumentare eccessivamente i livelli di ferro, provocando depositi dello stesso nel fegato, nel cuore, e in altri organi. La terapia chelante somministrata con regolarità migliora questo aspetto.

Il trapianto di midollo osseo, o trapianto di cellule staminali ematopoietiche, è una strategia terapeutica da prendere in considerazione per la beta talassemia major.

I feti con alfa talassemia major vengono, in genere, abortiti spontaneamente o muoiono in tempi brevi dopo la nascita. Trattamenti sperimentali, come trasfusioni di sangue al feto o anche trapianto di midollo fetale, sono riusciti in pochissimi casi a portare la gravidanza al termine.