Sindrome di Lynch

La probabilità di sviluppare la sindrome di Lynch dipende dalla storia clinica e familiare del paziente. Tale probabilità aumenta nei seguenti casi:

• Il paziente è affetto da una forma tumorale associata alla sindrome di Lynch, in particolare se diagnosticata prima dei 50 anni  
• Presenza di storia familiare positiva (più membri della famiglia d'origine) per tumori associati alla sindrome di Lynch, principalmente tumore del colon e/o dell'endometrio

Normalmente, i soggetti affetti ereditano due copie del gene colpito, una di origine paterna e una materna. A differenza di alcune condizioni genetiche caratterizzate dalla presenza di varianti patogenetiche in entrambe le copie del gene colpito, nella sindrome di Lynch la presenza di una variante in una singola copia del gene è sufficiente per aumentare il rischio di cancro. Questo fenomeno è definito ereditarietà autosomica dominante.

I pazienti affetti dalla sindrome di Lynch hanno una probabilità di trasmettere al figlio il gene alterato pari al 50%. I soggetti esposti ad un rischio maggiore di sviluppare la sindrome di Lynch dovrebbero sottoporsi al test genetico.

Non necessariamente i soggetti portatori di una variante patogenetica svilupperanno una forma tumorale, anche se risultano esposti ad un rischio maggiore rispetto alla popolazione generale. 

La sindrome di Lynch è di per sé asintomatica; tuttavia, i pazienti affetti che sviluppano neoplasie possono manifestare segni e sintomi tipici di quella forma tumorale. (Per maggiori informazioni a riguardo, consultare i link agli articoli sulle specifiche neoplasie riportati nella sezione Pagine Correlate)

I pazienti con sindrome di Lynch possono presentare una storia clinica o familiare di:

• Tumore al colon in età relativamente giovane (inferiore ai 50 anni)
• Tumori del colon sincroni (più tumori presenti contemporaneamente)
• Recidive in seguito al trattamento di un tumore primario del colon
• Altri tipi di tumore, quali:
  • Endometrio (rivestimento dell'utero)
  • Fegato o dotti biliari
  • Encefalo
  • Reni
  • Ovaio
  • Pancreas
  • Stomaco
  • Vie urinarie

Gli esami possono essere effettuati per rilevare un aumentato rischio di sviluppare la sindrome di Lynch e, in caso affermativo, come supporto alla diagnosi della malattia. I pazienti con diagnosi di sindrome di Lynch possono sottoporsi a vari test per rilevare e trattare nel minor tempo possibile eventuali neoplasie correlate.

La scelta degli esami da eseguire dipende solitamente dall'eventualità che il paziente sia già affetto da un cancro correlato alla sindrome di Lynch; essa comprende:

Esame del DNA tumorale

In caso di disponibilità di campioni tumorali ottenuti tramite prelievo bioptico in pazienti affetti da cancro del colon od altre neoplasie correlate alla sindrome di Lynch, i primi test ad essere eseguiti valutano la presenza di difetti nel meccanismo di mismatch repair o l'instabilità dei microsatelliti, per valutare se la massa tumorale in oggetto è correlata alla sindrome di Lynch.

• Esame delle proteine deputate alla riparazione dei danni derivati dall’appaiamento errato (mismatch repair, MMR) mediante immunoistochimica; normalmente, i geni MMR codificano per proteine deputate alla riparazione degli errori del DNA. Questo esame ricerca la presenza di proteine deputate alla riparazione dei danni derivati dall’appaiamento errato nel tessuto tumorale. Il difetto di una di queste proteine può indicare la mancata funzionalità di un gene MMR 
• Instabilità dei microsatelliti (MSI); un test genetico che ricerca la presenza di brevi sequenze ripetute di DNA presenti normalmente nel genoma umano, ma che a causa di specifiche mutazioni possono variare la loro lunghezza, rendendo il DNA instabile. Circa il 90% dei pazienti con cancro al colon associato alla sindrome di Lynch sono caratterizzati da elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H). Tuttavia, esistono anche altre cause che giustificano la presenza di tumori MSI-H. Solo il 10-30% dei casi di tumore MSI-H è associato alla sindrome di Lynch
• Metilazione del promotore di MLH1; la scelta di eseguire questo test dipende dai risultati dei primi due test. I tumori caratterizzati dal difetto delle proteine MMR (dMMR) o da un aumentata MSI (MSI-H) possono essere causati dalla presenza della metilazione nel promotore del gene MLH1, che si verifica nei tumori sporadici (che si sviluppano in modo casuale). La ricerca della metilazione nel promotore di MLH1 è utilizzata come supporto per escludere la sindrome di Lynch. La mancanza di metilazione di MLH1 è tipica dei tumori associati alla sindrome di Lynch, poiché nei casi familiari il fenotipo più comunemente presente è quello non ipermetilato. Questi casi dovrebbero essere monitorati con test genetici per la ricerca delle varianti patogenetiche ereditarie nei geni MMR

I test su DNA tumorale non sono diagnostici per la sindrome di Lynch, ma contribuiscono ad identificare i pazienti da sottoporre al test genetico per la malattia. Talvolta, il test su DNA tumorale indica il probabile gene coinvolto.

Test genetici

I pazienti con aumentata probabilità di sviluppare la sindrome di Lynch dovrebbero considerare di sottoporsi ai test genetici in base a:

• I risultati del test su DNA tumorale, nei pazienti affetti da neoplasie correlate alla sindrome di Lynch
• La propria storia clinica e/o familiare 

Il test genetico può essere prescritto in pazienti che si sono sottoposti ad una consulenza genetica per valutare un'aumentata probabilità di essere affetti dalla sindrome di Lynch.

Sono state sviluppati vari strumenti di screening per calcolare la probabilità di un determinato paziente di essere affetto dalla sindrome di Lynch e per identificare i pazienti da sottoporre al test genetico per la malattia. Le linee guida più comunemente utilizzate includono:

Criteri di Amsterdam II; il test è raccomandato ai soggetti con completa rispondenza ai seguenti criteri:

1. Almeno tre familiari affetti da cancro associato alla sindrome di Lynch, uno dei quali deve essere parente di primo grado (ad esempio madre, padre, fratello) rispetto agli altri due
2. Almeno due generazioni successive devono essere affette dal tumore
3. Almeno un tumore deve essere diagnosticato in un familiare prima dei 50 anni 

Linee guida Bethesda modificate (2004); il test è raccomandato ai soggetti che rispondono ad uno dei seguenti criteri:

1. Diagnosi di cancro colorettale (CRC) o endometriale in soggetti di età inferiore ai 50 anni
2. Presenza di CRC sincroni (più tumori presenti contemporaneamente) e/o metacroni (altri tumori presenti in un altro momento) o altri tumori associati alla sindrome di Lynch, indipendentemente dall'età
3. Diagnosi di CRC con alta frequenza di instabilità dei microsatelliti in soggetti di età inferiore ai 60 anni
4. Diagnosi di CRC in uno o più parenti di primo grado (genitori, fratelli e sorelle, figli) con tumore associato alla sindrome di Lynch, con uno dei cancri diagnosticato prima dei 50 anni
5. Diagnosi di CRC in due o più parenti di primo o secondo grado (zii, zie, nipoti, nipoti o nonni) con tumori associati alla sindrome di Lynch, indipendentemente dall'età

Sono disponibili anche dei modelli predittivi in grado di fornire una stima quantitativa della probabilità di un determinato paziente o dei suoi familiari di presentare varianti patogenetiche in uno dei geni coinvolti nel meccanismo di riparazione del DNA.

Applicazione dei test genetici:

• In pazienti con tumori associati alla sindrome di Lynch, i risultati degli esami sul tessuto tumorale contribuiscono a stabilire i test genetici da eseguire; se gli esami indicano il gene probabilmente coinvolto, è possibile eseguire il test genetico solo su quel gene. Se i risultati degli esami del tessuto tumorale non sono disponibili o non corrispondono ai modelli sopraelencati, ma permane il sospetto di sindrome di Lynch, allora è possibile eseguire test più completi, come il pannello genico della sindrome di Lynch
• In pazienti con storia familiare positiva per la sindrome di Lynch, è possibile eseguire test mirati per ricercare la variante del gene alterato riscontrata nel cluster familiare

Per maggiori informazioni riguardo i test genetici, consultare l'articolo Test genetico della sindrome di Lynch. Essi includono:

• Sequenziamento di geni multipli
• Sequenziamento di un singolo gene con analisi di delezione/duplicazione
• Sequenziamento mirato

Altri esami

Oltre al test su DNA tumorale e ai test genetici per la sindrome di Lynch, è possibile eseguire ulteriori test per contribuire a diagnosticare il tumore, stabilirne la stadiazione e monitorarne l'andamento. (Per ulteriori informazioni riguardo gli specifici tipi di cancro, consultare i link riportati nella sezione Pagine Correlate).

Test di screening per i tumori associati alla sindrome di Lynch

I pazienti affetti da sindrome di Lynch dovrebbero sottoporsi ad ulteriori esami per rilevare precocemente la presenza di eventuali neoplasie correlate, al fine di iniziare il trattamento terapeutico nel minor tempo possibile. Occorre discutere con il medico in merito agli esami disponibili per prevenire e/o ridurre il rischio di cancro.

Screening per il cancro del colon:

Le linee guida dell’American Cancer Society (ACS) prevedono:

• Per i pazienti con membri della famiglia portatori di varianti patogene in uno dei geni associati alla sindrome di Lynch, di ripetere lo screening colonscopico ogni 2 anni fino ai 40 anni e poi annualmente
• Per i pazienti con membri della famiglia risultati negativi alla ricerca di varianti genetiche correlate alla sindrome di Lynch, di seguire le linee guida nazionali per il cancro del colon, poiché non esposti a rischio aumentato di sviluppare neoplasie

Altri strumenti di screening utilizzati per il cancro al colon, come la ricerca del sangue occulto nelle feci, non sono raccomandati nei soggetti esposti ad alto rischio di sviluppare il cancro al colon.

I pazienti con sindrome di Lynch confermata dovrebbero sottoporsi allo screening per le altre neoplasie tramite esami di laboratorio e di diagnostica per immagini; alcuni esempi riportati dall'Associazione Italiana per lo Studio della Familiarità ed Ereditarietà dei Tumori Gastrointestinali (AIFEG) includono:

• Tumore dell'endometrio: ecografia transvaginale annuale, a partire dai 30-35 anni
• Tumore all'ovaio: al momento non è raccomandato alcun programma di screening per la prevenzione primaria del carcinoma ovarico nelle pazienti ad alto rischio. L’isterectomia e la ovariectomia profilattica possono essere valutate ed offerte alle donne generalmente intorno ai 40 anni
• Tumore delle vie urinarie (vescica): citologia urinaria, a partire dai 30-35 anni
• Cancro allo stomaco ed altri tumori del tratto digestivo: endoscopia del tratto gastrointestinale superiore (gastroscopia e duodenoscopia), suggerita ogni 2-3 anni

La prevenzione ed il trattamento sono stabiliti sulla base dello stato di salute del paziente e dall'eventuale presenza di neoplasie. Occorre discutere con il curante in merito alle varie opzioni disponibili.

Nei pazienti neoplastici la scelta terapeutica dipende dalla tipologia e della stadiazione del tumore. 

Cancro al colon:

• Il trattamento può includere chemioterapia, terapia mirata o immunoterapia. Per ulteriori informazioni a riguardo, consultare l'articolo sul Tumore al colon
• In pazienti con sindrome di Lynch e tumore al colon, tipicamente si procede con la rimozione della maggior parte del colon (colectomia) per minimizzare il rischio di recidive 
• Nei pazienti portatori di una variante in un gene associato alla sindrome di Lynch, è possibile talvolta effettuare una colectomia sub-totale preventiva

Altri tipi di cancro

• L’isterectomia e la ovariectomia profilattica possono essere offerte alle donne a conclusione della vita riproduttiva per prevenire l'insorgenza di tumore dell'endometrio o dell'ovaio
• Attualmente sono in corso di valutazione studi di chemioprevenzione con aspirina; tuttavia, sono necessari ulteriori esami di conferma