Noto anche come
Linfoma linfoplasmocitico
MW
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Ultima Modifica: 23.09.2020.

Cos'è la macroglobulinemia di Waldenström?

La macroglobulinemia di Waldenström (MW) è un raro tipo di linfoma non Hodgkin, un tumore maligno del sistema linfatico caratterizzato da una progressione molto lenta; colpisce uno specifico tipo di globuli bianchi, i linfociti B. Fisiologicamente, i linfociti B maturano in plasmacellule, la cui principale funzione è produrre anticorpi, immunoglobuline specifiche coinvolte nella protezione dell’organismo contro le infezioni. Le cellule MW sono caratterizzate sia da elementi dei linfociti B che delle plasmacellule (linfoplasmatiche), infatti, la macroglobulinemia di Waldenström è un tipo di linfoma Linfoplasmocitico (LPL).

  • La MW è caratterizzata dalla presenza di alterazioni patologiche a livello dei linfociti B che si trovano nelle ultime fasi di maturazione
  • La presenza di tali alterazioni determina la crescita incontrollata delle cellule anomale, generando numerose copie di sé stesse (cloni), principalmente nei linfonodi e, successivamente, nel midollo osseo. Le cellule anomale possono accumularsi anche in altri organi e tessuti, quali fegato e milza, con conseguente aumento di volume (epatosplenomegalia)
  • Le cellule tumorali producono un solo tipo di immunoglobulina, definita componente monoclonale o proteina M
  • La maggior parte dei soggetti affetti da LPL (90-95%) produce immunoglobuline monoclonali di tipo M (IgM). Raramente non vengono prodotte immunoglobuline, o ne vengono prodotte di tipo diverso (IgA, IgG). Per essere diagnosticata come MW, la LPL deve essere associata alla produzione di IgM 
  • Poiché la MW costituisce la maggior parte dei casi di LPL, i due termini sono talvolta utilizzati in modo interscambiabile

La macroglobulinemia di Waldenström è una rara forma tumorale, la cui incidenza stimata, secondo l'Associazione italiana contro le leucemie-linfomi e mieloma (AIL), è di 2.5 casi ogni 1.000.000 persone.

Solitamente, la MW è preceduta da una condizione nota come gammopatia monoclonale di significato incerto di tipo IgM (monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS IgM), la quale può progredire o meno verso la MW. L'eventuale progressione di MGUS IgM in MW richiede molto tempo, solitamente anni.

  • I pazienti con MGUS IgM risultano asintomatici; l'identificazione della patologia può avvenire in seguito all'esecuzione delle analisi del sangue in corso di indagini di routine. In questi soggetti può essere riscontrata una quantità rilevabile (solitamente bassa) di IgM anomale a livello ematico
  • In seguito all'identificazione, i soggetti affetti da MGUS IgM vengono sottoposti a stretto monitoraggio tramite esami periodici e test di laboratorio
  • Se la MGUS IgM progredisce verso la MW, le cellule anomale possono accumularsi gradualmente, generalmente nei linfonodi e, successivamente, nel midollo osseo
  • In presenza di cellule anomale nel midollo osseo e quantità aumentate di macroglobulina IgM, è possibile stabilire la diagnosi di MW. Circa il 25% dei pazienti affetti da MGUS IgM evolverà verso la macroglobulinemia di Waldenström
  • La fase iniziale della MW è caratterizzata dall'assenza di sintomi (MW asintomatica) e richiede uno stretto monitoraggio
  • Se la MW peggiora possono svilupparsi sintomi quali affaticamento, perdita di peso, sudorazione notturna, febbre, infezioni ricorrenti e/o ingrossamento dei linfonodi. In questo caso, occorre sottoporsi a terapia per trattare i sintomi, prevenire eventuali complicanze e gestire la malattia
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Approfondimenti
  • Rischi

    La causa della MW non è nota, tuttavia esiste una predisposizione genetica; vari studi suggeriscono che circa il 20-25% dei pazienti abbia un parente di primo grado (ad esempio madre, padre, fratello) affetto da MW o da patologie dei linfociti B. Attualmente, non è disponibile alcun test in grado di prevedere quali familiari di un paziente affetto svilupperanno MW, ma è noto che quelli con MGUS IgM (gammopatia monoclonale di significato incerto) sono esposti ad un rischio maggiore. Anche se i soggetti con storia familiare di MW e patologie correlate sono esposti ad un rischio maggiore rispetto alla popolazione generale, il rischio complessivo è estremamente basso, a causa della rarità della malattia.

    Altri fattori di rischio includono:

    • Sesso maschile; l'incidenza della patologia risulta maggiore negli uomini rispetto alle donne, con un rapporto 2:1 
    • Etnia caucasica
    • Etnia ebraica ashkenazita
    • Incidenza aumentata con l'età; la MW si verifica raramente in soggetti di età inferiore ai 40 anni (meno dell'1% dei casi). L'età media alla diagnosi è di 73 anni
    • Infezione da epatite virale (ad es. epatite C) o HIV/AIDS
    • Presenza di patologie autoimmuni
    • Esposizione a determinati solventi, coloranti, erbicidi e pesticidi
  • Segni, Sintomi e Complicanze

    Circa il 25% dei pazienti affetti da macroglobulinemia di Waldenström risulta asintomatico; l'identificazione della patologia può avvenire in seguito al riscontro di risultati anomali agli esami del sangue (emocromo, pannello metabolico completo) eseguiti in corso di indagini di routine. Se la MW progredisce possono comparire segni e sintomi associati alla riduzione del numero di globuli rossi (anemia), causata dall'infiltrazione delle cellule tumorali di MW nel midollo osseo che spiazza le normali cellule del sangue, o all'eccessiva produzione della componente monoclonale IgM.

    I sintomi precoci più comuni di MW sono dovuti all'anemia ed includono:

    • Debolezza
    • Affaticamento

    Esempio di altri segni e sintomi comuni includono:

    • Febbre
    • Sudorazione notturna
    • Perdita di peso incontrollata
    • Ingrossamento dei linfonodi
    • Ingrossamento di milza e/o fegato
    • Neuropatia periferica; si verifica comunemente nei soggetti affetti e può essere l'unica fonte dei sintomi. La presenza di danni ai nervi periferici causa dolore, intorpidimento, formicolio e/o debolezza a mani e piedi o ad altre parti del corpo. In tal caso, è opportuno rivolgersi ad un neurologo

    Con il progredire della MW, è possibile sviluppare eventuali complicanze, quali: 

    • Lenta e progressiva diminuzione della funzionalità renale; raramente si verifica un'insufficienza renale acuta 
    • Crioglobulinemia; alcuni soggetti affetti da MW presentano anticorpi anomali nel sangue, definiti crioglobuline, sensibili al freddo. Se i pazienti con crioglobulinemia si espongono a basse temperature aumenta la viscosità plasmatica, con conseguente rallentamento od ostruzione del flusso sanguigno. Questo può portare a problemi circolatori, lesioni tessutali e dolore nelle aree esposte direttamente al freddo, quali polpastrelli, orecchie, naso o piedi, che possono diventare cianotici. Fino al 20% dei pazienti con MW può sviluppare questa condizione, anche se meno del 5% dei casi presenta sintomi evidenti
    • Malattia da agglutinine fredde; una rara condizione che si verifica quando il sistema immunitario dell'organismo produce autoanticorpi che riconoscono ed attaccano erroneamente i globuli rossi, con conseguente agglutinazione e lisi degli stessi. Si tratta di un tipo di anemia emolitica innescata dalle basse temperature. Questa condizione si verifica in meno del 10% dei pazienti affetti da MW 
    • Sindrome di Raynaud; può verificarsi sia in corso di malattia da agglutinine fredde che di crioglobulinemia. É caratterizzata da problemi circolatori, spesso con conseguente cianosi o pallore di mani e piedi quando esposte ad ambienti freddi
    • Sindrome da iperviscosità: si verifica nel 10-30% dei pazienti affetti da MW in seguito alla prolungata presenza nel siero della componente monoclonale IgM, con conseguenti problematiche circolatorie, in particolare a livello del microcircolo. Questa condizione può causare una sintomatologia simile a quella manifestata in corso di ictus, insufficienza cardiaca congestizia e disturbi visivi correlati all'ostruzione dei vasi sanguigni che irrorano la retina
    • Amiloidosi; una parte degli anticorpi IgM, ovvero le catene leggere, possono depositarsi sotto forma di materiale proteico insolubile, denominato amiloide, in alcuni organi (ad es., cuore e reni) con conseguente danno d'organo

     

  • Esami

    L'anamnesi del paziente e l'esame fisico sono fondamentali per la valutazione iniziale della patologia. Occorre eseguire diversi test di routine come parte degli esami di primo livello e per monitorare l'andamento della condizione; in base ai risultati di tali test, è possibile prescrivere diversi esami specifici di follow-up.

    Esami di laboratorio

    Gli esami di laboratorio generali includono:

    • Emocromo con conta differenziale; eseguito come parte degli esami di routine. Solitamente risulta basso nei pazienti affetti da MW. Al momento della diagnosi, la maggior parte dei casi di MW presenta anemia (diminuzione di emoglobina e del numero di globuli rossi). La conta dei globuli bianchi totali può risultare ridotta (leucopenia), mentre il numero di linfociti (un tipo di globuli bianchi) è solitamente aumentato a causa della presenza di linfomi. Il numero di piastrine può essere diminuito (trombocitopenia)
    • Striscio di sangue periferico; consiste nella deposizione di una goccia di sangue su un vetrino, successivamente trattato con specifici coloranti; viene utilizzato come esame di primo livello per la MW. Il laboratorista valuta la quantità e le caratteristiche morfologiche qualitative dei globuli rossi (come la grandezza, la forma e il colore). Se presenti, le plasmacellule ed i linfociti anomali appaiono identici, mentre i globuli rossi appaiono impilati (rouleaux)
    • Pannello metabolico completo; valuta 14 diversi analiti, alcuni dei quali possono risultare elevati nei pazienti con MW. Alcuni esempi includono le proteine totali o, in caso di funzionalità renale compromessa, la creatinina e l'urea
    • Proteinuria in un campione delle 24 ore; rileva elevati livelli di proteine nell'urina
    • Test di funzionalità epatica (o pannello epatico); valuta principalmente la funzionalità epatica

    Il riscontro di una bassa conta ematica e di livelli proteici inspiegabilmente alti agli esami del sangue può essere riconducibile alla macroglobulinemia di Waldenström. Per stabilire la diagnosi di MW è necessario prescrivere esami specifici per valutare l'elevata concentrazione proteica, determinando in particolare la presenza e la quantità della componente monoclonale M (IgM), ed eseguire un aspirato midollare ed una biopsia Osteomidollare (BOM) per rilevare l'eventuale presenza di cellule tumorali a livello del midollo osseo.

    In caso di sospetta MW, i test di follow-up che possono essere prescritti includono:

    • Elettroforesi della proteine sieriche (SPEP)test delle immunoglobuline quantitative su sangue ed immunotipizzazione (immunofissazione sierica (IFE) o elettroforesi capillare); utilizzati per identificare e misurare l'eccesso di anticorpi IgM correlato alla MW. É possibile misurare anche altre immunoglobuline (tipicamente IgG e IgA), ma solitamente non sono presenti in concentrazioni elevate. Il riscontro della componente monoclonale IgM nel sangue è essenziale per stabilire la diagnosi di MW; tuttavia, la loro presenza può essere riscontrata anche in corso di gammopatia monoclonale di significato incerto di tipo IgM (IgM-MGUS-IgM) o, raramente, nel mieloma multiplo di tipo IgM. La concentrazione delle altre immunoglobuline può risultare diminuita a causa del minor numero di linfociti B normali e di plasmacellule disponibili per la loro produzione
    • Elettroforesi delle proteine urinarie (UPEP) ed immunofissazione; rileva la presenza di concentrazioni elevate di proteine nell'urina in un campione delle 24 ore. Questo esame viene spesso utilizzato per determinare la presenza di proteinuria di Bence-Jones (catene leggere libere monoclonali)
    • Beta-2 microglobulina; una proteina la cui concentrazione può essere misurata a livello ematico. I suoi livelli possono risultare elevati nei pazienti con MW e con compromissione della funzionalità renale. Questo esame può fornire informazioni in merito all'estensione del tumore (carico tumorale)
    • Aspirato midollare e biopsia osteomidollare e/o biopsia dei linfonodi; eseguiti per individuare il clone tumorale MW. L'impiego di tecniche di laboratorio specialistiche, quali immunoistochimica (IHC) e/o citometria a flusso, consente di confermare l'elevato numero di linfociti B anomali
    • Immunofenotipizzazione con citometria a flusso; solitamente viene eseguita su midollo osseo, sangue periferico e/o linfonodi, per rilevare la presenza di linfociti B monoclonali. In particolare, questo esame valuta il fenotipo dei linfociti B sulla base di un pannello di marcatori altamente specifici per l'identificazione e la classificazione dei tipi cellulari. La macroglobulinemia di Waldenström è un linfoma a cellule B positivo per i marcatori della linea B (ad es., CD19, CD20, CD22, CD79a) e tipicamente negativo per i marcatori della linea T CD5 e CD10 (un marcatore spesso positivo per la leucemia linfoblastica acuta a cellule B ed il linfoma di Burkitt)
    • Test molecolari; circa il 90% dei pazienti con MW presenta una mutazione L265P nel gene MYD88, dal 30 al 40% presenta una mutazione nel gene CXCR4. L'identificazione di queste mutazioni contribuisce alla diagnosi differenziare tra MW ed altri linfomi a cellule B e, di conseguenza, a stabilire l'approccio terapeutico più appropriato
    • Viscosità del siero; misura la "densità" del sangue. Livelli elevati di IgM nel sangue possono causare aumento della viscosità sierica. Solitamente, i sintomi dell'iperviscosità (sanguinamento anomalo, disturbi alla vista o al sistema nervoso) compaiono quando la viscosità aumenta in modo significativo, generalmente con livelli pari al doppio del valore normale. I pazienti che manifestano sintomi di iperviscosità necessitano di un trattamento medico immediato. Questo test non viene prescritto frequentemente.

    Esempi di test specializzati che possono essere prescritti includono:

    • Tempo di protrombina (PT)tempo di tromboplastina parziale (PTT); gli esami della coagulazione possono essere prescritti in caso di sanguinamento ed ecchimosi inspiegabili. Anche se raramente, i pazienti affetti da MW con IgM elevate possono sviluppare un disturbo della coagulazione noto come sindrome di von Willebrand acquisita. Se si sospetta la presenza di tale patologia, occorre eseguire l'esame del fattore di von Willebrand
    • Crioglobuline; questo test viene prescritto se si sospetta la presenza di crioglobuline nel sangue (crioglobulinemia). Le crioglobuline sono proteine circolanti, nello specifico immunoglobuline, che si legano insieme (precipitano) quando esposte al freddo; il precipitato si dissolve ad alte temperature
    • Agglutinine a freddo; autoanticorpi di tipo IgM presenti nel siero di alcuni pazienti con MW e diretti contro i globuli rossi (RBC), di cui ne determinano l’aggregazione e l'eventuale distruzione a bassa temperatura, spesso con conseguente anemia emolitica
    • Test che valutano la neuropatia periferica, se indicati, possono includere:
      • Test per l'accumulo di amiloide, una sostanza amorfa di natura proteica che può depositarsi a livello di organi e tessuti (amiloidosi). L'utilizzo della colorazione Rosso Congo su un campione di tessuto ottenuto tramite biopsia osteomidollare o del tessuto adiposo sottocutaneo è il metodo migliore per identificare eventuali depositi di amiloide, quando osservati al microscopio a luce polarizzata
      • Test Anti-MAG, consiste nella ricerca degli autoanticorpi diretti contro la glicoproteina associata alla mielina (MAG), una proteina che è necessaria per il mantenimento della funzionalità del sistema nervoso
      • Ricerca degli anticorpi anti-ganglioside M1, una molecola abbandonante a livello del sistema nervoso
    • Test del virus dell'epatite B; viene eseguito prima dell'inizio della terapia per assicurarsi che il paziente non abbia contratto l'infezione da epatite B. In tal caso, occorre osservare alcuni accorgimenti per evitare la riattivazione del virus durante e dopo il trattamento della MW
    • Test del virus dell'epatite C; prescritto se si sospetta la presenza di crioglobulinemia. Spesso, i pazienti affetti da MW e con crioglobulinemia presentano un'infezione da epatite C

    Altri esempi di esami del sangue che possono essere prescritti su base regolare per valutare la funzionalità del fegato, dei reni e di altri organi durante il trattamento includono:

    • Pannello metabolico completo
    • Acido urico, può essere elevato in pazienti con MW
    Esami non di laboratorio

    Sono disponibili diversi esami, alcuni ottenuti tramite diagnostica per immagini, per lo studio di tale patologia:

    • In caso di sospetta iperviscosità o se i livelli di IgM nel sangue sono significativamente elevati, è possibile prescrivere un esame della retina per rilevare eventuali alterazioni (ingrossamento dei vasi sanguigni che irrorano la retina) o emorragie causate dall'aumentata viscosità sierica indotta dalle IgM. L'iperviscosità può causare disturbi visivi, quali offuscamento o diplopia (visione doppia) o, talvolta, improvvisa cecità
    • Esami di diagnostica per immagini quali tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RM) forniscono ulteriori informazioni circa l'estensione della MW e l'eventuale ingrossamento di linfonodi, milza o fegato
    • L'esame radiografico o la risonanza magnetica dello scheletro possono contribuire alla diagnosi differenziale tra MW e mieloma multiplo, un tumore che colpisce le plasmacellule. Differentemente dai pazienti con mieloma, quelli affetti da MW raramente presentano lesioni litiche nelle ossa
  • Trattamento
    MW asintomatica 

    I pazienti affetti da MW asintomatici o con sintomi lievi possono non richiedere alcun trattamento; devono essere sottoposti a stretto monitoraggio e trattati solo in caso di peggioramento dei sintomi. Infatti, trattare pazienti con MW asintomatici non riduce la mortalità, non aumenta la qualità della vita né cura la malattia o migliora la prognosi a lungo termine. Inoltre, l'assunzione di farmaci può essere associata all'insorgenza di effetti collaterali.

    MW sintomatica

    I pazienti con segni, sintomi e complicanze gravi possono essere sottoposti a trattamento. Attualmente, non è disponibile alcuna cura per la MW; gli obiettivi del trattamento sono di ridurre o attenuare la gravità dei sintomi, migliorare la qualità della vita e gestire la malattia a lungo termine. 

    • Le trasfusioni di sangue possono essere necessarie se la conta dei globuli rossi e l'ematocrito sono troppo bassi
    • La plasmaferesi può essere eseguita per ridurre rapidamente la viscosità (densità) del sangue, attenuare i sintomi, prevenire eventuali complicanze e, talvolta, in preparazione al trattamento della MW. La plasmaferesi consiste nella rimozione degli anticorpi presenti in circolo tramite filtrazione del plasma (parte liquida del sangue contenente gli anticorpi IgM), e nella sua reimmissione in circolo. Gli effetti di tale procedura sono temporanei, della durata di 2-6 settimane

    Solitamente, l'approccio terapeutico consiste in una combinazione di farmaci, i quali migliorano la risposta complessiva alla terapia. Esempi di questi farmaci includono:

    • Chemioterapia
    • Corticosteroidi
    • Anticorpi monoclonali ad uso terapeutico 
    • Inibitori del proteasoma
    • Terapie mirate / inibizione della trasduzione del segnale nei linfociti B

    Un'altra opzione per i pazienti con MW recidivanti è il trapianto di cellule staminali.

    Le opzioni terapeutiche ed i principali effetti collaterali della chemioterapia sono trattati nel documento "Dipartimento Oncoematologico - Macroglobulinemia di Waldenström" riportato nella sezione "Altrove sul web".

    Per maggiori informazioni riguardando il trattamento, consultare i link riportati nella sezione Pagine Correlate. 

Fonti

Fonti utilizzate nella revisione corrente

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Treon SP, Xu L, Guerrera ML, Jimenez C, Hunter ZR, Liu X, Demos M, Gustine J, Chan G, Munshi M, Tsakmaklis N, Chen JG, Kofides A, Sklavenitis-Pistofidis R, Bustoros M, Keezer A, Meid K, Patterson CJ, Sacco A, Roccaro A, Branagan AR, Yang G, Ghobrial IM, and Castillo JJ. Genomic landscape of Waldenstrom macroglobulinemia and its impact on treatment strategies. J Clin Oncol 2020 DOI doi.org/10.1200/JCO.19.02314. Accessed April 28, 2020.

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