Linfoma

Esistono diversi tipi di linfoma di Hodgkin (LH), caratterizzati da capacità di crescita e diffusione differenti. I due istotipi principali di LH negli adulti sono rappresentati dal linfoma di Hodgkin classico e a predominanza linfocitaria nodulare.

• Il linfoma di Hodgkin classico rappresenta il 95% dei casi di LH. È caratterizzato dalla presenza di grandi cellule tumorali note come cellule di Reed-Sternberg, un tipo di linfociti B anomali. Il linfoma di Hodgkin classico viene distinto in 4 sottotipi in base alla localizzazione dei linfonodi colpiti e alle caratteristiche osservabili al microscopio
• Il linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare rappresenta circa il 5% dei casi di LH. Le cellule tumorali sono spesso grandi e presentano un nucleo simile ad un popcorn (cellule popcorn). Questo tipo di linfoma colpisce più frequentemente i pazienti giovani, è caratterizzato da una crescita lenta e viene trattato in modo differente rispetto alla forma classica

Il linfoma di Hodgkin può interessare soggetti di qualsiasi fascia d'età, ma il picco di incidenza si riscontra nel secondo decennio di vita e dopo i 55 anni. Secondo l'AIL (Associazione Italiana contro le leucemie – linfomi – mielomi), anche se l’incidenza dei linfomi di Hodgkin si è costantemente ridotta nel corso degli ultimi 30 anni, in Italia si ammalano ogni anno circa 5-7 persone ogni 100.000 abitanti, con una lieve prevalenza nei soggetti di sesso maschile.

Il linfoma di Hodgkin è causato dalla presenza di un'alterazione (mutazione) a livello del DNA dei linfociti. Anche se la causa di tale alterazione non è nota, essa determina la trasformazione dei linfociti nelle cellule di Reed-Sternberg. Alcuni esperti suggeriscono che il virus di Epstein-Barr (responsabile della mononucleosi infettiva) possa avere un ruolo nella patogenesi, causando la comparsa di mutazione nei linfociti B, con conseguente formazione delle cellule di Reed-Sternberg. In alcuni casi, la formazione di tali cellule potrebbe essere causata da altri agenti infettivi. Ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la causa del LH.

Il linfoma non Hodgkin (LNH) rappresenta circa il 4% di tutti i tipi di tumore. In Italia, le stime dei Registri Tumori AIRTUM per il 2020 riportano 7.000 nuovi casi tra gli uomini e 6.100 tra le donne. La mortalità è del 5.3% tra i maschi e del 3.5% tra le femmine. 

• Il LNH può colpire individui di qualsiasi fascia d'età, ma la sua incidenza aumenta con l’età. Più dei 50% dei casi riguardano persone con più di 65 anni
• Il rischio complessivo di LNH è leggermente superiore negli uomini rispetto alle donne, tuttavia alcuni tipi di LNH si verificano più comunemente nel sesso femminile
• L'incidenza risulta superiore nella popolazione caucasica rispetto a quella afro-americana o asiatica

Secondi gli esperti, i cambiamenti nel DNA (a livello genico e/o cromosomico) dei linfociti che portano allo sviluppo del linfoma di Hodgkin vengono acquisiti durante il corso della vita, anche se in alcuni casi possono essere ereditari. L'esposizione a radiazioni, alcune sostanze chimiche o farmaci e ad alcune infezioni può aumentare il rischio di sviluppare la malattia. I soggetti con sistema immunitario compromesso e malattie autoimmuni (quali artrite reumatoide o lupus) sono esposti ad un rischio maggiore di sviluppare il LNH.

Generalmente, la classificazione dei linfomi non Hodgkin si basa sul tipo di cellule presenti, le loro caratteristiche, la velocità di crescita tumorale e la capacità di diffusione (metastasi). La classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità o WHO comprende oltre 80 differenti tipi di linfoma non-Hodgkin. Il linfoma non Hodgkin a cellule B è più comune del linfoma a cellule T e NK.

Circa l’85-90% dei linfomi non-Hodgkin coinvolge i linfociti B maturi. Alcune delle forme più comuni includono:

• Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL): è il sottotipo più comune di linfoma non-Hodgkin, rappresentando un caso su tre di LNH. É caratterizzato da una crescita rapida e colpisce più frequentemente in età avanzata
• Linfoma follicolare: secondo i dati O.Ma.R (Osservatorio Malattie Rare) rappresenta circa il 30% di tutti i linfomi non Hodgkin. Generalmente viene considerato un linfoma a crescita lenta ma, in alcuni casi, può verificarsi nel tempo la trasformazione a DLBCL a crescita rapida
• Leucemia linfatica cronica a cellule B / linfoma a piccoli linfociti (CLL/SLL): sono due forme strettamente correlate; tuttavia, CLL coinvolge il midollo osseo e il sangue, mentre SLL prevalentemente i linfonodi. Sono solitamente patologie a progressione lenta e richiedono lo stesso trattamento
• Macroglobulinemia di Waldenstrom (WM): in corso di questa patologia i linfociti B anomali crescono in modo incontrollato nel midollo osseo, ma possono accumularsi anche in altri organi, quali fegato, milza e linfonodi. Le cellule tumorali producono quantità eccessive di un solo tipo di immunoglobulina (immunoglobuline monoclonali di tipo M, IgM) che si accumula nel sangue, aumentandone la viscosità. La MW è caratterizzata da una progressione molto lenta e solitamente colpisce individui di circa 60 anni

Alcuni altri esempi includono:

• Linfoma della zona marginale (MZL)
• Linfoma mantellare (MCL)
• Linfoma del tessuto linfatico associato alla mucosa gastrica (MALT)
• Linfoma linfoblastico (LPL) (può progredire fino a MW)
• Linfoma di Burkitt (LB)
• Linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBL) 
• Leucemia a cellule capellute

Circa il 10-15% dei casi di linfoma non-Hodgkin coinvolge i linfociti T e i NK maturi. Alcuni esempi includono:

• Linfoma linfoblastico a cellule T: questa patologia può essere considerata un linfoma o un tipo di leucemia linfoblastica acuta, in base all'estensione dell'interessamento del midollo osseo. Rappresenta circa l’1% di tutti i linfomi. Colpisce più frequentemente adolescenti e giovani adulti, con una maggior prevalenza nel sesso maschile
• Linfoma a cellule T periferiche (PTCL) non altrimenti specificato: esistono numerosi tipi differenti di linfoma a cellule T mature che non rientrano in nessuna delle categorie citate. Insieme, rappresentano circa il 4-5% di tutti i linfomi
• Linfoma cutaneo a cellule T (micosi fungoide, sindrome di Sezary ed altre): è la forma meno comune di linfoma. Differentemente dalla maggior parte dei linfomi, non origina nei tessuti linfatici o negli organi interni, bensì a livello della cute. Rappresenta circa il 4% di tutti i linfomi

Alcuni altri esempi includono:

• Linfoma sistemico anaplastico a grandi cellule (ALCL)
• Leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto
• Linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL)

La diagnosi di linfoma può risultare difficoltosa, poiché i segni e i sintomi sono spesso lievi. I pazienti affetti possono risultare asintomatici, in particolare nelle fasi iniziali della malattia, o sviluppare alcuni sintomi in seguito alla crescita del tumore. Solitamente si assiste ad un ingrossamento dei linfonodi, che tuttavia possono non risultare visibili o evidenti alla palpazione.

Alcuni dei principali segni e sintomi del linfoma includono:

• Ingrossamento di uno o più linfonodi a livello di ascelle, collo o inguine non accompagnato da dolore; tuttavia, anche altre patologie possono determinare l'ingrossamento dei linfonodi, come in corso di infezione, in questo caso solitamente associato ad una sensazione di dolore durante la palpazione
• Splenomegalia (ingrossamento della milza)
• Aumento del numero di linfociti anomali nel sangue

Altri segni e sintomi comuni includono:

• Febbre in assenza di infezione (che può prolungarsi in modo intermittente per diverse settimane)
• Sudorazione notturna
• Inspiegabile perdita di peso
• Sanguinamento eccessivo ed ecchimosi

Il paziente affetto da linfoma può sperimentare molti altri segni e sintomi generali, la maggior parte dei quali, tuttavia, sono tipici anche di altre patologie. Alcuni esempi includono:

• Affaticamento
• Perdita di appetito
• Prurito
• Dolore al collo e ai fianchi

In base alla localizzazione del linfoma, possono manifestarsi altri segni e sintomi gravi:

• In caso di coinvolgimento dei linfonodi del torace, possono verificarsi senso di oppressione o dolore toracico, con conseguenti difficoltà respiratorie, quali tosse o dispnea
• In caso di coinvolgimento dei linfonodi addominali, il paziente può lamentare gonfiore e/o dolore addominale

Solitamente la diagnosi di linfoma prevede l'analisi della storia clinica del paziente, l'esecuzione di un esame fisico e di numerosi test di laboratorio, utilizzati anche per identificare il tipo di linfoma presente e monitorare l'efficacia del trattamento. In seguito alla remissione della malattia, gli esami possono essere utilizzati per verificare la comparsa di eventuali recidive. 

Esami di laboratorio

Il test diagnostico considerato "gold standard" sia per il linfoma di Hodgkin che non Hodgkin consiste nell’esaminazione da parte di un anatomopatologo dei linfonodi e del tessuto linfatico implicati nella patologia. Il campione viene di solito raccolto mediante biopsia o agoaspirato dei linfonodi o dei tessuti affetti, e successivamente esaminato al microscopio. É possibile effettuare un'analisi immunostochimica sul tessuto bioptico come ausilio diagnostico o per classificare il linfoma. (Per maggiori informazioni a riguardo, consultare l'articolo Anatomia Patologica). 

Numerosi altri test possono essere prescritti per contribuire a stabilire la diagnosi e monitorare l'andamento del linfoma o di eventuali complicanze.

Alcuni esami di laboratorio generali includono:

• Esame emocromocitometrico; valuta i globuli bianchi, i globuli rossi e le piastrine. Può essere prescritto per escludere le altre patologie (come la leucemia) e/o per verificare la presenza di anemia. L’emocromo può determinare se la conta piastrinica e/o la conta dei globuli bianchi sono basse, suggerendo la presenza di linfoma a livello del midollo osseo e/o del circolo sanguigno
• Biopsia del midollo osseo; utilizzata per valutare le cellule del midollo osseo. In corso di linfoma può essere osservata la presenza di cellule linfoidi anomale nel midollo osseo
• Striscio di sangue; utilizzato per valutare al microscopio le caratteristiche dei globuli rossi, dei globuli bianchi, delle piastrine e, se presenti, dei linfociti anomali

Alcuni esami di laboratorio specifici includono:

• Immunofenotipizzazione tramite citofluorimetria; può identificare specifiche cellule implicate nella patologia attraverso la ricerca della presenza o dell’assenza di alcuni marcatori posizionati sulla membrana cellulare o all’interno delle cellule. Questo test contribuisce a stabilire la diagnosi e a determinare il tipo di linfoma presente
• Analisi di genetica molecolare; valuta le mutazioni avvenute nel DNA delle cellule tumorali, in modo particolare per determinare se tutte le cellule appartengano ad un singolo clone. (Per maggiori informazioni a riguardo, consultare gli articoli Riarrangiamento genico delle immunoglobuline delle cellule B e Riarrangiamento genico dei recettori delle cellule T)
• Se si sospetta che il linfoma si sia diffuso (abbia metastatizzato) ad altre aree dell’organismo, può essere eseguita l’analisi del liquido cefalorachidiano o di altri liquidi biologici
• Lattico deidrogenasi (LDH); per contribuire a determinare la prognosi del linfoma
• Beta-2 microglobulina; come supporto nel determinare la gravità della malattia e predirne la prognosi 
• Epatite B; questo test viene eseguito in pazienti che si sottoporranno alla terapia con rituximab, poiché tale trattamento è associato a riattivazione dell'epatite B

Esami non di laboratorio

Alcuni esempi di esami di diagnostica per immagini che possono essere prescritti includono: 

• Tomografia assiale computerizzata (TAC)
• Tomografia ad emissione di positroni (PET)
• Radiografia del torace
• Spettroscopia di risonanza magnetica (MRI)

Per maggiori informazioni sugli studi per immagini, visitare il sito RadiologyInfo.org.

Poiché la patologia può coinvolgere più di un linfonodo, è importante determinare quali siano affetti e la loro localizzazione nell'organismo. Questo procedimento si chiama stadiazione. La seguente tabella contiene un esempio di sistema di classificazione che descrive la diffusione della patologia. Il sistema di stadiazione Ann Arbor è il più utilizzato per la classificazione del linfoma non Hodgkin nella popolazione adulta.

Stadiazione del linfoma

La stadiazione è essenziale per indirizzare la scelta terapeutica. Ad esempio, i pazienti con linfoma in stadio I con un solo linfonodo implicato saranno curati tramite rimozione chirurgica del linfonodo interessato; al contrario, nei pazienti allo stadio IV la rimozione chirurgica non è generalmente possibile.

I test di laboratorio più comunemente utilizzati sono l’emocromo, la valutazione della funzionalità renale ed epatica e la biopsia del midollo osseo. I test non di laboratorio includono TAC, risonanza magnetica e raggi X.