Noto anche come
CAH
Deficit di 21-idrossilasi
Ultima Revisione:
Ultima Modifica: 17.12.2018.

Cos'è l'iperplasia surrenalica congenita?

L'iperplasia surrenalica congenita (CAH, congenital adrenal hyperlasia) rappresenta un gruppo di disordini delle ghiandole surrenali, ossia piccoli organi di forma triangolare posti sopra i reni e responsabili della produzione di alcuni ormoni. La CAH è causata dall'anomalia degli enzimi necessari alla produzione degli ormoni steroidei cortisolo e/o aldosterone.

Nelle ghiandole surrenali, il colesterolo viene convertito inizialmente in un precursore chiamato pregnenolone; quindi alcuni enzimi completano la produzione di aldosterone, cortisolo e androgeni (ormoni sessuali). Il deficit o la disfunzione di uno di questi enzimi determina l'alterazione della sintesi dei prodotti finali. La riduzione dei livelli di cortisolo elimina l'effetto a feedback negativo che questo opera, inducendo l'aumento della produzione ipotalamica di CRH (ormone di rilascio della corticotropina) e adenoipofisaria di ACTH (corticotropina). ACTH e CRH operano a loro volta un'iperstimolazione delle ghiandole surrenali con conseguente iperplasia. Nonostante l'aumento della stimolazione e delle dimensioni delle ghiandole surrenali, il blocco nella produzione di cortisolo non può tuttavia essere superato per la mancanza degli enzimi responsabili della conversione dei precursori nei prodotti finali. Ne consegue un accumulo dei precursori come il 17-idrossiprogesterone.

La maggioranza dei casi di CAH, definta "classica", è dovuta alla carenza dell'enzima 21-idrossilasi.

CAH Classico
Nelle ghiandole surrenali il colesterolo viene convertito in pregnenolone, un precursore di aldosterone, cortisolo e androgeni. Un deficit di 21-idrossilasi determina la diminuzione di aldosterone e cortisolo (in verde) e l’accumulo dei precursori (blu). Questo deficit enzimatico è ereditario ed è la causa più frequente di CAH.

 

In presenza di CAH quindi, oltre alla carenza di cortisolo e aldosterone, si assiste all'accumulo dei precursori che, non potendo essere usati per produrre i prodotti finali, vengono convertiti in ormoni sessuali maschili (androgeni). L'eccesso di androgeni altera la struttura dell'apparato genitale delle bambine (virilizzazione) con segni visibili spesso anche alla nascita (genitali ambigui). Sebbene si tratti di una patologia congenita rara, è la causa più frequente di genitali ambigui alla nascita.

I maschi affetti da questa patologia appaiono normali alla nascita ma vanno incontro a pubertà precoce dovuta all'eccesso di androgeni. Le femmine, durante l'età pediatrica e l'adolescenza, possono manifestare irsutismo e altri segni dovuti all'eccesso di androgeni (acne, ingrossamento del clitoride) oltre che irregolarità nel ciclo mestruale. Sia nei maschi che nelle femmine affetti da CAH classica, vi è un'alterazione della crescita: i bambini crescono più velocemente dell'atteso, vanno incontro a pubertà precoce e ma bassa statura in età adulta. Negli adulti la CAH causa infertilità.

Il deficit enzimatico presente nella CAH è dovuto alla presenza di una mutazione genetica. Si tratta di una patologia autosomica recessiva; per questo motivo perché la patologia si manifesti è necessario che vengano ereditate due copie del gene mutato, una da ciascun genitore. Le persone con una sola copia del gene mutato sono detti portatori. Questi non manifestano i sintomi ma sono in grado di trasmettere l'alterazione ai figli. Sono state identificate molte mutazioni responsabili della patologia.

In circa il 90% dei casi, la CAH è dovuta alla carenza dell'enzima 21-idrossilasi causata dalla mutazione del gene CYP21A2. Le persone affette possono avere la forma classica (più grave) o non classica (meno grave) della patologia. Circa il 75% delle persone affette dalla forma classica, ha, oltre ai sintomi sopra menzionati, anche un'alterazione dell'equilibrio idroelettrolitico con eccessiva perdita di fluidi, iponatriemia e iperkaliemia, potenzialmente letali.

Il National Institute of Child Health and Human Development statunitense, ha stimato che nel mondo vi siano circa 15.000 bambini affetti da CAH classica e 1.000 da CAH non classica. La CAH può colpire persone di tutte le etnie, con particolare frequenza negli ebrei Ashkenazi, gli eschimesi Yupik e le persone di origine ispanica, slava o italiana.

La CAH può essere causata anche da altri deficit enzimatici, diversi da quella della 21-idrossilasi. Tra questi, l'alterazione dell'11-beta-idrossilasi è la più comune (riguarda circa il 5-8% dei casi di CAH), seguita dall'alterazione della 17-alfa-idrossilasi e della 3-beta-idrossisteroido deidrogenasi. I segni e sintomi dipendono dall'enzima interessato a dall'entità del deficit.

Accordion Title
Approfondimenti
  • Segni e Sintomi

    I sintomi associati con l'iperplasia surrenalica congenita (CAH) dipendono dalla carenza enzimatica e dalla quantità di cortisolo, aldosterone e androgeni prodotti; possono variare nel tempo e peggiorare in caso di stress psico-fisico.

    Nella forma classica di CAH, caratterizzata dalla carenza di 21-idrossilasi, possono essere presenti sintomi di alterazione dell'equilibrio elettrolitico con perdita eccessiva di fluidi e sali tali da portare a crisi potenzialmente letali.

    Nella forma classica di CAH con perdita di sali i segni e sintomi (noti anche come crisi surrenaliche) possono includere:

    • Alterazione del ritmo cardiaco, tachicardia
    • Stato confusionale
    • Disidratazione
    • Iperkaliemia (iperpotassiemia)
    • Irritabilità
    • Ipoglicemia
    • Diminuzione della pressione arteriosa
    • Iponatriemia
    • Vomito
       

    Le femmine affette dalla forma classica di CAH, possono presentare alterazioni dell'apparato genitale esterno (genitali ambigui) ma un apparato riproduttivo normale (utero, tube di falloppio e ovaie).

    I segni e sintomi associati con l'eccesso di ormoni sessuali maschili (androgeni), sia in età pediatriche che in adolescenza e in entrambi i sessi, sono:

    • Crescita accelerata dell'apparato scheletrico ma bassa statura nell'età adulta
    • Acne
    • Voce profonda
    • Ingrossamento del pene (nei maschi)
    • Ingrossamento clitorideo (nelle femmine)
    • Irsutismo nelle donne
    • Infertilità o fertilità ridotta
    • Irregolarità del ciclo mestruale (nelle femmine)
    • Eccessiva crescita muscolare
    • Sviluppo precoce della peluria pubica o ascellare
  • Esami

    Esami di Laboratorio

    Gli obiettivi dei test eseguiti in caso di iperplasia surrenalica congenita sono:

    • Screening neonatale per la carenza di 21-idrossilasi
    • Conferma diagnostica in neonati risultati positivi ai test di screening
    • Sostegno alla diagnosi in soggetti sintomatici
    • Definizione dello stato di portatore in familiari di persone affette da CAH classica
    • Definizione del sesso attraverso l'analisi cromosomica (XX o XY) in neonati con genitali ambigui
    • Monitoraggio del trattamento di CAH
    • Valutazione e monitoraggio dello stato di salute in persone con crisi surrenaliche
    • Talvolta, analisi prenatale per la carenza di 21-idrossilasi
    • Identificazione e/o esclusione di altri tipi di CAH diversi dal deficit di 21-idrossilasi
       

    I test possono includere:

    Screening

    • Screening neonatale per la carenza di 21-idrossilasi in caso di genitali ambigui - misura dei livelli di 17-idrossiprogesterone; potrebbero esserci dei falsi positivi e le forme non classiche di CAH potrebbero non essere rilevate
    • Diagnosi prenatale attraverso la misura dei livelli di 17-idrossiprogesterone mediante villocentesi o amniocentesi.
       

    Diagnosi

    • 17-idrossiprogesterone; può essere elevato in caso di carenza di 21-idrossilasi
    • Stimolazione con ACTH - misura dei livelli di cortisolo nel sangue di pazienti dopo iniezione di ACTH sintetico. Se le ghiandole surrenali funzionano correttamente, viene osservato un aumento di cortisolo in seguito alla somministrazione di ACTH; non eseguito frequentemente.
    • Possono essere misurati altri precursori di cortisolo e aldosterone, sulla base dei deficit sospettati:
    • Aldosterone e renina; per determinare se il loro livelli rientrano negli intervalli di riferimento
    • Analisi cromosomica (cariotipo); per determinare il sesso (XX o XY) di un nascituro con genitali ambigui
    • Test genetici; per rilevare le mutazioni genetiche; in genere non necessario per la diagnosi, può però essere usato per rilevare la mutazione genetica responsabile della carenza di 21-idrossilasi in epoca prenatale o in familiari di persone affette, per determinare lo stato di portatore. Questo test rileva le mutazioni più comuni. Nel caso in cui all'interno di una famiglia sia stata trovata una mutazione ricorrente, allora il test sarà mirato alla ricerca di quella mutazione.
       

    Monitoraggio del trattamento

    • 17-idrossiprogesterone
    • Androstenedione
    • Testosterone
    • Renina
       

    Valutazione dello stato di salute in condizioni di malessere psico-fisico e nel monitoraggio

    Esami strumentali

    • Misura della pressione arteriosa
    • Ecografia pelvica per valutare l'apparato riproduttivo interno nelle femmine
    • Radiografia delle mani o studi scheletrici per valutare il tasso di crescita
  • Trattamento

    Il trattamento dell'iperplasia surrenalica congenita (CAH) include la terapia sostitutiva con sostanze non prodotte in quantità adeguata dall'organismo a causa della carenza enzimatica, e la soppressione della produzione di androgeni.

    Possono a questo scopo essere somministrati:

    • Glucocorticoidi - steroidi come l'idrocortisone per integrare il cortisolo e sopprimere la secrezione di ACTH e l'eccessiva produzione di androgeni
    • Mineralcorticoidi - per integrare l'aldosterone in persone con CAH con perdita di sali; nei neonati viene raccomandata anche l'integrazione dei sali.
       

    Il dosaggio degli steroidi somministrati deve essere aggiustato e monitorato per evitare l'eccessiva somministrazione e la comparsa di sintomi associati alla sindrome di Cushing. In periodi di stress psico-fisico potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio di steroidi somministrato.

    Le crisi surrenaliche sono spesso pericolose per la vita del paziente e in genere vengono trattate tramite l'iniezione di glucocorticoidi e grossi volumi di soluzioni saline e zucchero destrosio da somministrare per via endovenosa. Questi trattamenti in genere consentono una rapida ripresa.

    Talvolta può essere necessario ricorrere ad interventi chirurgici per modificare gli organi sessuali esterni. In genere questi interventi vengono effettuati nelle bambine ma talvolta possono essere necessari anche nei giovani adulti.

    Alcuni sintomi, come l'irsutismo o l'acne, possono essere trattati con cure specifiche da utilizzare in aggiunta e non in sostituzione alle cure specifiche per la CAH.

    Esistono molte terapie che possono essere prescritte per, ad esempio, bloccare gli effetti degli androgeni, controllare la pressione arteriosa, stimolare la crescita, sopprimere la pubertà e rallentare la crescita ossea. Ciascuna persona deve rivolgersi costantemente al proprio medico per trovare le cure più adatte a ciascuna fase della vita.

Fonti
Fonti utilizzate nella revisione corrente

Haldeman-Englert, C. (Reviewed 2015 October 27). Congenital adrenal hyperplasia. MedlinePlus Medical Encyclopedia. Available online at https://medlineplus.gov/ency/article/000411.htm. Accessed July 2017.

Speiser, P. W. (2016 April). Congenital adrenal hyperplasia (CAH). National Adrenal Diseases Foundation. Available online at http://www.nadf.us/adrenal-diseases/congenital-adrenal-hyperplasia-cah/. Accessed July 2017.

Uwaifo, G.I. (Updated 2017 January 10). C-11 hydroxylase deficiency. Medscape. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/117012-overview#a4. Accessed July 2017.

Wilson, T. (Updated 2017 February 7). Congenital adrenal hyperplasia. Medscape. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/919218-overview. Accessed July 2017.

Mayo Clinic staff (2017 February 25). Congenital adrenal hyperplasia. Mayo Clinic. Available online at http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/congenital-adrenal-hyperplasia/home/ovc-20309076. Accessed July 2017.

Calabria, A. (Revised 2017 February). Congenital adrenal hyperplasia. Merck Manual for Healthcare Professionals. Available online through http://www.merckmanuals.com/professional/pediatrics/endocrine-disorders-in-children/overview-of-congenital-adrenal-hyperplasia. Accessed July 2017.

(2017 April). Congenital adrenal dyperplasia – CAH. ARUP Consult. Available online at http://www.arupconsult.com/Topics/CAH.html?client_ID=LTD. Accessed July 2017.

Fonti utilizzate nelle precedenti revisioni

Wilson, T. (Updated 2013 June 13). Congenital Adrenal Hyperplasia. Medscape Reference [On-line information]. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/919218-overview. Accessed May 2013.

(Updated 2012 November 30) Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH): Condition Information. National Institute of Child Health and Human Development [On-line information]. Available online at http://www.nichd.nih.gov/health/topics/cah/conditioninfo/Pages/default.aspx through http://www.nichd.nih.gov. Accessed May 2013.

Zieve, D. and Eltz, D. (2012 May 8). Congenital adrenal hyperplasia. MedlinePlus Medical Encyclopedia [On-line information]. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000411.htm. Accessed May 2013.

Meikle, A. (Updated 2013 January). Congenital Adrenal Hyperplasia – CAH. ARUP Consult [On-line information]. Available online at http://www.arupconsult.com/Topics/CAH.html?client_ID=LTD through http://www.arupconsult.com. Accessed May 2013.

Mayo Clinic staff (2011 March 4). Congenital adrenal hyperplasia. Mayo Clinic [On-line information]. Available online at http://www.mayoclinic.com/print/congenital-adrenal-hyperplasia/DS00915/METHOD=print&DSECTION=all through http://www.mayoclinic.com. Accessed May 2013.

Hindmarsh, P. (2012). Endocrine Society Congenital Adrenal Hyperplasia Guidelines, Great Content But How to Deliver? Medscape Today News from Clin Endocrinol. v76 (4):465-466. [On-line information]. Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/760936 through http://www.medscape.com. Accessed May 2013.

Abraham, M. (2012 April 20). Adrenal Disease and Pregnancy. Medscape Reference [On-line information]. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/127772-overview#aw2aab6b5 through http://emedicine.medscape.com. Accessed May 2013.

Diamond, D. (Reviewed 2011). Congenital adrenal hyperplasia. Boston Children's Hospital [On-line information]. Available online at http://www.childrenshospital.org/az/Site2190/mainpageS2190P0.html through http://www.childrenshospital.org. Accessed May 2013.

(2010 September). Patient Guide to Congenital Adrenal Hyperplasia. The Hormone Foundation [On-line information]. PDF available for download at http://www.hormone.org/Other/upload/congenital-adrenal-hyperplasia-patient-guide-083110.pdf through http://www.hormone.org. Accessed May 2013.

(Reviewed 2010 February). 21-hydroxylase deficiency. Genetics Home Reference [On-line information]. Available online at http://ghr.nlm.nih.gov/condition/21-hydroxylase-deficiency through http://ghr.nlm.nih.gov. Accessed May 2013.

(2009 November). Facts about CAH (Congenital Adrenal Hyperplasia). Clinical Center National Institutes of Health, Patient Education [On-line information]. PDF available for download at http://cc.nih.gov/ccc/patient_education/pepubs/cah.pdf through http://cc.nih.gov. Accessed May 2013.

Nimkarn, S. and New, M. (Revised 2010 August 24). 21-Hydroxylase-Deficient Congenital Adrenal Hyperplasia. GeneReviews [On-line information]. Available online at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1171/ through http://www.ncbi.nlm.nih.gov. Accessed May 2013.

(© 2007-2011) What is Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH)? CARES Foundation [On-line information]. Available online at http://www.caresfoundation.org/productcart/pc/overview_cah.html through http://www.caresfoundation.org. Accessed May 2013.

Jospe, N. (Revised 2009 May). Congenital Adrenal Hyperplasia. Merck Manual for Healthcare Professionals [On-line information]. Available online through http://www.merckmanuals.com. Accessed May 2013.

Clarke, W., Editor (© 2011). Contemporary Practice in Clinical Chemistry 2nd Edition: AACC Press, Washington, DC. Pp 457, 459, 478.

STAR-G. Newborn Screening. Genetics Fact Sheet for Parents. Available online at http://www.newbornscreening.info/Parents/otherdisorders/CAH.html#13 through http://www.newbornscreening.info. Accessed July 2013.