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Carenza di vitamine B12 e B9
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Ultima Modifica: 22.07.2020.

Cos’è la carenza di vitamina B12 e di acido folico?

La vitamina B12 e l’acido folico (vitamina B9) sono un complesso di vitamine necessarie per la normale formazione di globuli rossi e bianchi, riparazione di tessuti e cellule e sintesi del DNA. Inoltre, la vitamina B12 è importante per la normale funzionalità delle cellule nervose. La vitamina B12 e l'acido folico (o folati) sono nutrienti che non possono essere prodotti dall'organismo e che devono essere necessariamente introdotti con la dieta. Le riserve dell'organismo di vitamina B12 durano da 3 a 5 anni, mentre l’approvvigionamento di acido folico non risulta significativo. Pertanto, una carenza di B12 o di acido folico riflette una carenza cronica di una o entrambe le vitamine.

La carenza di vitamina B12 e folati non è frequente nelle persone adulte sane, poiché l'organismo è in grado di accumulare riserve adeguate che vengono continuamente sostituite grazie all'apporto con la dieta o all'assunzione di integratori. Tuttavia, varie persone sono esposte al rischio di sviluppare tali carenze, quali:

  • Anziani
  • Pazienti con problemi intestinali che potrebbero compromettere le capacità dell'intestino di assorbire queste sostanze
  • Soggetti che abusano di alcol
  • Soggetti che seguono una dieta vegetariana o vegana
  • Donne in gravidanza, che necessitano di quantità maggiori di vitamine
  • Soggetti esposti ad utilizzo prolungato di determinati farmaci

La prevalenza della carenza di vitamina B12 è stimata essere di circa il 6% nei soggetti di età inferiore ai 60 anni negli Stati Uniti, e di quasi il 20% nelle persone di età superiore ai 60 anni nel Regno Unito. La carenza di vitamina B12 e folati ed i relativi sintomi possono impiegare un periodo di tempo variabile da alcuni mesi ad anni per manifestarsi in un individuo adulto. Neonati e bambini invece mostrano i segni della carenza più rapidamente, poiché le riserve accumulate sono insufficienti.

Nel corso del tempo, una carenza di vitamina B12 o di acido folico può provocare anemia macrocitica, una condizione clinica caratterizzata dalla produzione di un minor numero di globuli rossi ma di dimensioni maggiori e con una ridotta capacità di trasporto dell’ossigeno. Conseguentemente all’anemia, i pazienti possono mostrare debolezza, stordimento e difficoltà respiratorie. L'anemia megaloblastica, un tipo di anemia macrocitica, è caratterizzata dalla produzione di globuli rossi più grandi del normale e da alterazioni cellulari a livello del midollo osseo. Altri segni dell'anemia megaloblastica includono la riduzione del numero di leucociti (WBC), dei globuli rossi (RBC), dei reticolociti e delle piastrine.

La carenza di vitamina B12 può anche portare a vari gradi di neuropatia o danno al tessuto nervoso, che può causare intorpidimento e formicolio alle estremità. Nei casi più gravi, possono manifestarsi anche dei disturbi mentali che vanno dall'irritabilità alla demenza grave.

Le donne in stato di gravidanza necessitano di un aumento dell’apporto di acido folico per consentire un corretto sviluppo del feto. La carenza di acido folico prima e durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, può portare a nascita prematura del bambino o a malformazioni congenite del tubo neurale, come la spina bifida. Per prevenire questa eventualità, viene raccomandato alle donne in età fertile che prevedano o non escludano una gravidanza di assumere 400 microgrammi di acido folico al giorno. Negli ultimi anni, i cereali, il pane e altri particolari prodotti del grano sono diventati importanti risorse di vitamina B12 e folati (identificati come “acido folico” nelle etichette nutrizionali riportate sulle confezioni dei cibi).

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Approfondimenti
  • Segni e Sintomi

    I segnisintomi precoci associati alla carenza di vitamina B12 e acido folico sono frequentemente lievi e non specifici. Essi sono associati prevalentemente all'anemia macrocitica, al coinvolgimento dei nervi ed ai cambiamenti gastrointestinali. I pazienti affetti possono mostrare una varietà di sintomi da lievi a gravi, che possono includere:

    • Diarrea, costipazione
    • Vertigini
    • Affaticamento, debolezza muscolare
    • Perdita di appetito
    • Pallore
    • Aumento della frequenza cardiaca, aritmia
    • Difficoltà respiratorie
    • Dolore alla lingua e alle labbra
    • Formicolio, intorpidimento e bruciore a piedi, mani, braccia e gambe (con carenza di B12)
    • Confusione o mancanza di memoria
    • Paranoia, irritabilità
  • Cause

    Esistono molteplici cause per la carenza di vitamina B12 e/o folati, che possono includere:

    Insufficiente apporto con la dieta

    La vitamina B12 si trova nei prodotti di origine animale come carne rossa, pesce, pollame, latte e uova. L’acido folico (folati o vitamina B9) si trova in vegetali a foglia verde, agrumi, fagioli secchi, lievito ed in alcuni cereali.

    L'organismo è in grado di immagazzinare per molti anni la vitamina B12 nel fegato. La carenza dovuta all’insufficiente apporto di vitamina B12 è infrequente, ma può essere riscontrata in caso di malnutrizione e nei soggetti vegani (che non consumano alcun prodotto di origine animale, inclusi latte e uova) e nei loro neonati, se allattati al seno.

    Negli adulti, la carenza di vitamina B12 e folati non si manifesta fintanto che le riserve dell'organismo non vengono depauperate. Nei bambini invece si manifestano prima, poiché le riserve accumulate sono inferiori nonostante le necessità siano superiori.

    Con l’introduzione di cereali, pane e altri prodotti del grano fortificati, la carenza di folati è diventata molto rara. L'acido folico è una vitamina idrosolubile, pertanto non viene immagazzinata nel tessuto adiposo. In media, la quantità totale di acido folico disponibile nell'organismo è di circa 15-30 mg, di cui il 50% viene immagazzinato nel fegato e la porzione restante nel sangue ed in altri tessuti. Poiché il folato viene immagazzinato in quantità minore rispetto al B12, esso deve essere consumato con maggior regolarità rispetto alla vitamina B12. 

    Malassorbimento

    Il deficit di vitamina B12 e folati può essere causato da condizioni cliniche che interferiscono con il normale assorbimento delle vitamine nell'intestino tenue. L'assorbimento della vitamina B12 avviene in una serie di passaggi. La vitamina B12 è normalmente rilasciata dal cibo grazie all’acido presente nello stomaco ed alla pepsina, successivamente, a livello dell’intestino tenue, si lega al fattore intrinseco (IF), una proteina sintetizzata dalle cellule parietali dello stomaco. Il complesso B12-IF è dunque assorbito dall’intestino tenue e legato da proteine trasportatrici (transcobalamine) che ne favoriscono l'entrata nel circolo sanguigno. In presenza di patologie o condizioni che interferiscono con alcuni di questi passaggi, l’assorbimento di B12 è ridotto.

    Alcuni esempi di tali patologie includono:

    • Anemia perniciosa, una malattia autoimmune che influenza l’assorbimento di B12. È la causa più frequente di carenza di vitamina B12. Nell'anemia perniciosa uno stato infiammatorio danneggia le cellule parietali responsabili della produzione del fattore intrinseco. La carenza di fattore intrinseco che ne consegue determina il mancato assorbimento della vitamina B12, che implica la produzione di pochi globuli rossi ma di grandi dimensioni, con conseguente anemia macrocitica o megaloblastica
    • Celiachia, una malattia autoimmune del sistema digestivo, caratterizzata da una inappropriata risposta immune alle proteine provenienti dalla dieta (glutine e gliadina) presenti nel grano, segale e orzo
    • Malattie infiammatorie intestinali, incluso il morbo di Crohn e la colite ulcerosa
    • Presenza di parassiti o batteri anomali nell'intestino
    • Riduzione della produzione dei succhi gastrici, necessari per estrarre la vitamina B12 dagli alimenti. Spesso negli anziani la carenza di vitamina B12 è secondaria all'assunzione di farmaci antiacidi (come gli antagonisti dei recettori istaminici H2 o gli inibitori di pompa protonica)
    • Interventi chirurgici che rimuovono parte dello stomaco (e delle cellule parietali) o dell'intestino, con conseguente ridotta capacità di assorbimento. Questa eventualità deve essere considerata nel caso in cui vengono prospettati interventi di by-pass gastrico
    • Pancreatite cronica, un'infiammazione cronica del pancreas causata dalla presenza di calcoli biliari o dall'abuso di alcol
    Aumento delle necessità di vitamina B12/folati:
    • Le donne in gravidanza necessitano di maggiori quantità di acido folico per assicurare la corretta divisione cellulare e la sintesi del DNA durante lo sviluppo fetale. Pertanto, è raccomandato alle donne in età fertile che prevedano o non escludano una gravidanza di assumere quantità appropriate o integratori di acido folico, particolarmente importante nelle prime settimane dello sviluppo fetale in cui possono verificarsi eventuali difetti del tubo neurale. L'assunzione raccomandata di folato è di 400 microgrammi al giorno. La carenza di acido folico prima della gravidanza può intensificarsi durante la stessa, portando a nascita prematura e difetti del tubo neurale del bambino
    • Le persone affette da forme tumorali metastatiche o da anemia emolitica cronica, come quella dovuta all'anemia falciforme, hanno maggiore necessità di folati
    • I farmaci anticonvulsivi come la fenitoina possono bloccare l'assorbimento dei folati
    • Il metotrexate, un farmaco anti-tumorale, influenza il metabolismo e l'utilizzo dei folati
    Altre cause
    • Gli alcolisti possono soffrire di carenza di vitamina B12 e folati per una combinazione di malnutrizione e malassorbimento
    • Alcuni farmaci possono portare a carenza di vitamina B12. Per esempio, la metformina, assunta in caso di diabete, inibisce l'assorbimento della vitamina B12, mentre l'omeprazolo (un farmaco anti-reflusso acido) riduce i succhi gastrici ed inibisce il rilascio della vitamina dagli alimenti
    • La presenza di una mutazione nel gene che codifica per la metilen-tetraidrofolato reduttasi (MTHFR) compromette l'attività dei folati. La mutazione MTHFR colpisce circa il 25% dei soggetti di origine ispanica, il 10% dei caucasici e l'1% degli afroamericani
  • Esami

    I test di laboratorio consentono di rilevare la carenza vitaminica, determinarne l'entità, stabilirne le cause e monitorare gli effetti della terapia.

    Esami richiesti per diagnosticare e monitorare la carenza di vitamina B12 e acido folico:

    • Esame emocromocitometrico completo (CBC), un gruppo di esami effettuati in corso di indagini di routine per rilevare eventuali anomalie nei globuli rossi. Esso consente di valutare il numero di globuli bianchi (WBC), globuli rossi (RBC) e piastrine, la quantità di emoglobina, l'ematocrito ed il volume corpuscolare medio (MCV; che riflette le dimensioni dei RBC). L’anemia macrocitica/megaloblastica e l’aumento delle dimensioni dei globuli rossi, conseguenza della carenza di vitamina B12 o acido folico, sono frequentemente riscontrati durante l'emocromo. Inoltre, in carenza di vitamina B12 o acido folico, è possibile riscontrare una diminuzione di globuli bianchi, globuli rossi, piastrine, emoglobina ed ematocrito
    • Vitamina B12, se bassa significa che è carente. Tuttavia, il test non consente di identificare la causa della carenza, come, ad esempio, la mancanza di fattore intrinseco. Questo test può essere utilizzato anche nel monitoraggio dell'efficacia della terapia
    • Acido folico, può essere misurato sia nel siero che nel globuli rossi; se basso è presente una carenza. Questo test può essere utilizzato anche nel monitoraggio dell'efficacia della terapia. Le donne possono effettuare l'esame come test di screening prenatale
    • Acido metilmalonico (MMA), risulta elevato in carenza di vitamina B12. Può essere prescritto per rilevare una carenza lieve o precoce di vitamina B12
    • Omocisteina, richiesta occasionalmente; può essere elevata conseguentemente a deficit di vitamina B12 o acido folico
       

    Esami richiesti come supporto alla valutazione delle cause di carenza di vitamina B12:

    • Anticorpi anti-fattore intrinseco, interferiscono con il legame della vitamina B12 e quindi con il suo trasporto ed assorbimento
    • Anticorpi anti-cellule parietali, anticorpi diretti contro le cellule parietali responsabili della produzione del fattore intrinseco, con conseguente riduzione della produzione stessa. Sono presenti in elevata percentuale nei pazienti con anemia perniciosa, ma possono essere presenti anche in altri disordini autoimmuni
    • Gastrina, ormone responsabile della produzione dei succhi gastrici durante il processo digestivo. Talvolta aumentato nell'anemia perniciosa
  • Trattamento

    La terapia per la carenza di vitamina B12 e acido folico si traduce frequentemente nella loro somministrazione per lungo tempo o per tutta la vita. I pazienti carenti di fattore intrinseco, o con condizioni cliniche che provocano generale malassorbimento, richiedono la somministrazione di vitamina B12 tramite iniezione. L’acido folico è un integratore da assumere per via orale.

    E' raccomandato che tutte le donne in età fertile che prevedano o non escludano una gravidanza assumano acido folico prima e durante la gravidanza, per garantire una sufficiente riserva di folati ed il normale sviluppo del feto.

    Se un paziente mostra carenza sia di vitamina B12 che di acido folico necessiterà della somministrazione di entrambi. Se un paziente con carenza di vitamina B12 assume solo acido folico l’anemia macrocitica può essere risolta, ma si presenteranno comunque le conseguenti neuropatie (danno ai nervi) causate dalla carenza di B12. Un trattamento appropriato potrebbe risolvere i sintomi ma non può risolvere i danni ai nervi.

Fonti
Fonti utilizzate nella revisione corrente

(September 15, 2017) Vitamin B12 Deficiency: Recognition and Management. American Family Physician. Available online at https://www.aafp.org/afp/2017/0915/p384.html. Accessed on September 7, 2019.

(October 2017) Diagnosis and Treatment of Macrocytic Anemias in Adults. Journal of General and Family Medicine. Available online at https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5689413/. Accessed on September 7, 2019.

(July 9, 2019) Vitamin B12. National Institutes of Health Office of Dietary Supplements. Available online at https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminB12-HealthProfessional/#h6. Accessed on September 7, 2019.

(July 19, 2019) Folate. National Institutes of Health Office of Dietary Supplements. Available online at https://ods.od.nih.gov/factsheets/Folate-HealthProfessional/. Accessed on September 7, 2019.

(March 2019) Vitamin B12 Deficiency. Harvard Medical Schools. Available online at https://www.health.harvard.edu/a_to_z/vitamin-b12-deficiency-a-to-z. Accessed September 2019.

World Health Organization (2002). Human Vitamin and Mineral Requirements, Food and Agriculture Organization of the United Nations. Available online at http://www.fao.org/3/Y2809E/y2809e0b.htm. Accessed on September 7, 2019.

Folate Deficiency. MedlinePlus. Reviewed 8/14/2017. Available online at https://medlineplus.gov/ency/article/000354.htm. Accessed on September 7, 2019.

(October 19, 2017) American Society for Clinical Pathology. Choosing Wisely recommendations. Available online at https://www.choosingwisely.org/clinician-lists/ascp-do-not-order-red-blood-cell-folate-levels/. Accessed September 2019.

Fonti utilizzate nelle precedenti revisioni

Thomas, Clayton L., Editor (1997). Taber's Cyclopedic Medical Dictionary. F.A. Davis Company, Philadelphia, PA [18th Edition].

Cohen, E. (1003 June 05). Medical Encyclopedia: Anemia - B12 deficiency. MedlinePlus Health Information, Medical Encyclopedia. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000574.htm.

Webner, D. (2003 April 26). Medical Encyclopedia: Folate deficiency. MedlinePlus Health Information, Medical Encyclopedia. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000354.htm.

Cohen, E. (2003 April 25). Medical Encyclopedia: Folate-deficiency anemia. MedlinePlus Health Information, Medical Encyclopedia. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000551.htm.

Brose, M. (2003 June 1). Medical Encyclopedia: Folic acid - test. MedlinePlus Health Information, Medical Encyclopedia. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003686.htm.

Angelo, S. (2003 January 19). Medical Encyclopedia: Folic acid (folate). MedlinePlus Health Information, Medical Encyclopedia. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/002408.htm.

Cohen, E. (2002 November 7). Medical Encyclopedia: Pernicious anemia. MedlinePlus Health Information, Medical Encyclopedia. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000569.htm.

Angelo, S. (2003 January 18). Medical Encyclopedia: Vitamin B12. MedlinePlus Health Information, Medical Encyclopedia. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/002403.htm.

(© 2004). Folate, RBC and Serum. ARUP's Guide to Clinical Laboratory Testing. Available online at http://www.aruplab.com/guides/clt/tests/clt_a237.jsp#1149156.

(© 2004). Intrinsic Factor Blocking Antibody. ARUP's Guide to Clinical Laboratory Testing. Available online at http://www.aruplab.com/guides/clt/tests/clt_a23b.jsp#1152989.

(© 2004). Vitamin B12. ARUP's Guide to Clinical Laboratory Testing. Available online at http://www.aruplab.com/guides/clt/tests/clt_270c.jsp#1150535.

(© 2004). Vitamin B12 Binding Capacity. ARUP's Guide to Clinical Laboratory Testing. Available online at http://www.aruplab.com/guides/clt/tests/clt_271c.jsp#1150556.

Stevenson, R. (© 2004). Spina bifida. AccessMed Health Information Library, Hendrick Health System. Available online at http://www.ehendrick.org/healthy/001258.htm.

Carson-DeWitt, R. (© 2004). Pernicious anemia. AccessMed Health Information Library, Hendrick Health System. Available online at http://www.ehendrick.org/healthy/001049.htm.

Haggerty, M. (© 2004). Folic acid deficiency anemia. AccessMed Health Information Library, Hendrick Health System. Available online at http://www.ehendrick.org/healthy/000541.htm.

Patience Paradox, (© 2004). Folic acid. AccessMed Health Information Library, Hendrick Health System. Available online at http://www.ehendrick.org/healthy/001540.htm.

Haggerty, M. (© 2004). Anemias. AccessMed Health Information Library, Hendrick Health System. Available online at http://www.ehendrick.org/healthy/.

(2002 December 9, Updated). Vitamin B12. NIH Clinical Center, Facts About Dietary Supplements. Available online at http://ods.od.nih.gov.

(2002 December 9, Updated). Folate. NIH Clinical Center, Facts About Dietary Supplements. Available online at http://ods.od.nih.gov/factsheets/cc/folate.html.

Johnson, L. (©1995-2004). Vitamin B12. Merck Manual – Second Home Edition, Section 12. Disorders of Nutrition and metabolism, Chapter 154. Vitamins. Available online at http://www.merck.com/pubs/mmanual_home2/sec12/ch154/ch154j.htm.

Johnson, L. ((©1995-2004). Folic Acid. Merck Manual – Second Home Edition, Section 12. Disorders of Nutrition and metabolism, Chapter 154. Vitamins. Available online at http://www.merck.com/pubs/mmanual_home2/sec12/ch154/ch154k.htm.

(2003 October). Vitamin B-12. Available online at http://familydoctor.org/765.xml.

Pagana, Kathleen D. & Pagana, Timothy J. (© 2007). Mosby's Diagnostic and Laboratory Test Reference 8th Edition: Mosby, Inc., Saint Louis, MO. Pp 460-461, 834-836, and 999-1000.

Clarke, W. and Dufour, D. R., Editors (2006). Contemporary Practice in Clinical Chemistry, AACC Press, Washington, DC. Pp 403-406.

Wu, A. (2006). Tietz Clinical Guide to Laboratory Tests, Fourth Edition. Saunders Elsevier, St. Louis, Missouri.410-413, 1124-1127.

Grund, S. (2007 August 27, Updated). Pernicious anemia. MedlinePlus Medical Encyclopedia. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000569.htm. Accessed on 4/12/08.

Matsui, W. (2007 February 14). Anemia - B12 deficiency. Medical Encyclopedia. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000574.htm. Accessed on 4/12/08.

Kasper, D.L., et al, Editors (2005). Harrison's Principles of Internal Medicine 16th Edition: McGraw-Hill. Pp 602-604, and 2404.

McClatchey, K.D., Editor (2002), Clinical Laboratory Medicine 2nd Edition: Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. Pp 842-844.

(Reviewed 2011 April 4). Vitamin B12. MedlinePlus Drug Information [On-line information]. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/natural/926.html. Accessed August 2011.

(Reviewed 2011 June 24). Dietary Supplement Fact Sheet: Vitamin B12. NIH Office of Dietary Supplements [On-line information]. Available online at http://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminB12-QuickFacts/. Accessed August 2011.

Mayo Clinic Staff (2011 March 4). Vitamin Deficiency Anemia. MayoClinic.com [On-line information]. Available online at http://www.mayoclinic.com/health/vitamin-deficiency-anemia/DS00325/METHOD=print. Accessed July 2011.

(Revised 2011 April). Pernicious Anemia. National Heart Lung and Blood Institute [On-line information]. Available online at http://www.nhlbi.nih.gov/health/dci/Diseases/prnanmia/prnanmia_what.html. Accessed August 2011.

Chen, Y. (Updated 2010 January 31). Anemia – B12 deficiency. MedlinePlus Medical Encyclopedia [On-line information]. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000574.htm. Accessed August 2011.

Schick, P. (Updated 2011 May 26). Megaloblastic Anemia. Medscape Reference [On-line information]. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/204066-overview. Accessed August 2011.

Frank, E. et. al. (Updated 2010 September). Megaloblastic Anemia. ARUP Consult [On-line information]. Available online at http://www.arupconsult.com/Topics/MegaloblasticAnemia.html. Accessed July 2011.

Conrad, M. (Updated 2011 May 26). Pernicious Anemia. Medscape Reference [On-line information]. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/204930-overview. Accessed August 2011.

Dugdale, D. (Updated 2008 November 23). Pernicious anemia. MedlinePlus Medical Encyclopedia [On-line information]. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000569.htm. Accessed August 2011.

OH, R. and Brown, D. (2003 March 1). Vitamin B12 Deficiency. Am Fam Physician. 2003 Mar 1;67(5):979-986. [On-line information]. Available online at http://www.aafp.org/afp/2003/0301/p979.html. Accessed August 2011.

Pagana, K. D. & Pagana, T. J. (© 2011). Mosby's Diagnostic and Laboratory Test Reference 10th Edition: Mosby, Inc., Saint Louis, MO. Pp 468-470, 1038-1039.

Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics. Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE, eds. St. Louis: Elsevier Saunders; 2006, Pp 1100-1103.

Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL eds. (2005) Harrison's Principles of Internal Medicine, 16th Edition, McGraw Hill, Pp 601-604.

(Reviewed 2014 September 9). Vitamin B12. MedlinePlus Drug. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/natural/926.html. Accessed February 2015.

Mayo Clinic Staff (2014 January 2). Vitamin Deficiency Anemia. MayoClinic. Available online at http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/vitamin-deficiency-anemia/basics/symptoms/con-20019550. Accessed February 2015.

Hulisz, Darrell (2013 November 21). Should All Antiepileptic Drugs Be Given With Folic Acid? Medscape Multispecialty. Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/814588. Accessed February 2015.

(Reviewed 2012 September). Take folic acid before you're pregnant. March of Dimes, Available online at http://www.marchofdimes.org/pregnancy/take-folic-acid-before-youre-pregnant.aspx#. Accessed February 2015.

(Revised 2011 April). Pernicious Anemia. National Heart Lung and Blood Institute. Available online at http://www.nhlbi.nih.gov/health/dci/Diseases/prnanmia/prnanmia_what.html. Accessed February 2015.

Chen, Y. (Updated 2014 February 24). Anemia – B12 deficiency. MedlinePlus Medical Encyclopedia. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000574.htm. Accessed February 2015.

Horowitz, D. (Updated 2014 February 25). Intrinsic Factor. MedlinePlus Medical Encyclopedia. Available online at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/002381.htm. Accessed February 2015.

Gersten, T. (Reviewed 2013 September 20). Folate Deficiency. Pubmed Health. Available online at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0001394/. Accessed February 2015.

(Updated 2014 January 16). Devkota, B.P. Methylmalonic Acid. Medscape. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/2108967-overview#a30. Accessed February 2015.

(2014 August). Vitamin B12 Deficiency Evaluation. Mayo Medical Laboratories. Available online at http://www.mayomedicallaboratories.com/it-mmfiles/Vitamin_B12_Deficiency_Evaluation.pdf. Accessed February 2015.

Test 83632 : Pernicious Anemia Cascade. Mayo Medical Laboratories. Available online at www.mayomedicallaboratories.com/interpretive-guide/?alpha=P&unit_code=83632. Accessed February 2015.

Gersten, T. (Updated 2014 February 24). Antiparietal cell antibody test. MedlinePlus Medical Encyclopedia. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003351.htm. Accessed February 2015.

Parietal Cell Antibodies, IgG, Serum. Mayo Medical Laboratories. Available online at http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/83728. Accessed February 2015.

Schick, P. (Updated 2014 December 2). Pernicious Anemia. Medscape Reference. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/204930-overview. Accessed February 2015.

Maakaron, J.E. (Updated 2014 March 20). Macrocytosis Treatment and Management. Medscape Reference. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/203858-treatment. Accessed February 2015.

(©2015) Linus Pauling Institute. Vitamin B12. Available online at http://lpi.oregonstate.edu/infocenter/vitamins/vitaminB12/. Accessed March 2015.

(©2015) Linus Pauling Institute. Folate. Available online at http://lpi.oregonstate.edu/infocenter/vitamins/fa/. Accessed March 2015.

Singh, N. (Updated 2014 September 23). Vitamin B-12 Associated Neurological Diseases Treatment & Management. Medscape Reference. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/1152670-treatment. Accessed February 2015.

Johnson, L. (Updated 2014 October). Folate. Merck Manual. Available online at http://www.merckmanuals.com/professional/nutritional_disorders/vitamin_deficiency_dependency_and_toxicity/folate.html. Accessed February 2015.

Policy Statement: Folic Acid for the Prevention of Neural Tube Defects. Pediatrics. 1999;104(2):325–327. Reaffirmed May 2012. Pp. 325 -327. Available online at http://pediatrics.aappublications.org/content/104/2/325.full. Accessed March 2015.