Cancro alla Tiroide

Nella maggior parte dei casi, le cause dello sviluppo di un tumore tiroideo sono sconosciute. Tuttavia, l'accumulo di particolari mutazioni del DNA che promuovono la crescita incontrollata delle cellule tiroidee determina la trasformazione cancerogena delle stesse. Queste alterazioni genetiche possono essere ereditarie o acquisite, spontaneamente o in seguito ad esposizione a radiazioni o ad altre cause ambientali. Esempi di geni coinvolti nella patogenesi del carcinoma tiroideo includono NRAS, KRAS, BRAF ed i geni di fusione RET/PTC e PAX8/PPAR-y.

Esistono fattori di rischio associati ad età, sesso, genetica ed esposizione alle radiazioni:

• Sesso; le donne sono 2-3 volte più esposte al rischio di sviluppare un tumore alla tiroide rispetto agli uomini
• Età; due terzi dei tumori alla tiroide vengono diagnosticati in età compresa tra i 20 ed i 55 anni
• Esposizione ad alte dosi di radiazioni; i raggi X ricevuti durante approfondimenti diagnostici di routine non sono rischiosi. Esempi di esposizioni a rischio includono:
  • Trattamenti radioterapici per il carcinoma alla mammella, il linfoma di Hodgkin o i tumori della testa o del collo
  • Esami radiodiagnostici eseguiti prima degli anni '60
  • Esposizione ad incidenti nucleari
• Genetica; circa 2 casi su 10 di carcinomi midollari della tiroide sono causati da mutazioni ereditarie del gene RET, che portano allo sviluppo di neoplasie endocrine multiple di tipo 2 (MEN2). Oltre alla forma ereditaria del CMT (carcinoma midollare della tiroide), esistono altri tipi di tumori alla tiroide ereditari. Nella maggior parte dei casi, essi appartengono alle sindromi tumorali erodo-familiari, quali:
  • Poliposi adenomatosa familiare
  • Sindrome di Cowden
  • Complesso di Carney
  • Sindrome di Pendred
  • Sindrome di Werner

Gli individui portatori di queste mutazioni sono esposti a maggior rischio di sviluppare un tumore tiroideo, in particolare il carcinoma papillare. Esistono test genetici da eseguire nei familiari dei pazienti affetti da tali sindromi per rilevare la presenza di eventuali mutazioni.

• Storia familiare; pazienti con parenti di primo grado (genitori, fratelli o figli) affetti da tumore tiroideo sono esposti ad un rischio aumentato di sviluppare un tumore della tiroide, anche se non associato alle sindromi tumorali eredo-familiari

Numerose patologie benigne sono in grado di determinare la presenza di segni e sintomi analoghi a quelli del carcinoma tiroideo, come i noduli tiroidei. Si tratta di masse anomale, solide o a contenuto liquido, che si formano all'interno della ghiandola tiroidea. I noduli tiroidei si sviluppano frequentemente e nella maggior parte dei casi risultano benigni.

Tuttavia, poiché non esistono test di screening per la diagnosi precoce del carcinoma tiroideo, è importante che il clinico ponga l’attenzione sui segni e sintomi ad esso riconducibili ed intervenga prescrivendo opportuni approfondimenti diagnostici. I segni e sintomi includono:

• Presenza di un nodulo localizzato nel collo, anche non dolorante
• Gonfiore al collo
• Alterazioni della voce, raucedine
• Difficoltà respiratorie
• Difficoltà nella deglutizione
• Gonfiore ai linfonodi del collo in assenza di apparenti infezioni del tratto respiratorio superiore

L'obiettivo di questi test è di diagnosticare, definire la stadiazione, ottenere informazioni utili alla valutazione delle strategie terapeutiche e monitorare la terapia del carcinoma tiroideo.

Test di laboratorio 

Screening

I test di screening non sono raccomandati in assenza di segni e sintomi riconducibili al carcinoma tiroideo e pertanto in persone che abbiano una probabilità di sviluppare tale tumore analoga al resto della popolazione.

Tuttavia, le persone considerate ad alto rischio per la presenza di anamnesi familiare positiva per carcinoma midollare della tiroide o neoplasia endocrina multipla (MEN), possono sottoporsi a test genetici per la rilevazione delle mutazioni del gene RET.

Diagnosi e stadiazione

In presenza di segni e sintomi che facciano sospettare la presenza di un tumore alla tiroide, il clinico può valutare l’alterazione della forma e delle dimensioni della tiroide, oltre a raccogliere informazioni riguardanti la storia clinica e familiare del paziente.

La conferma diagnostica del carcinoma alla tiroide richiede una biopsia. Tuttavia, prima che il clinico decida di eseguire una biopsia o una rimozione chirurgica, il paziente deve essere sottoposto ad una serie di esami ematici e di diagnostica per immagini. Questi esami consentono al clinico di valutare la funzionalità tiroidea e di determinare il tipo di cancro presente.

Gli esami ematici possono includere:

• Ormone tireostimolante (TSH); si tratta di un test ematico in grado di valutare la funzionalità tiroidea. Misura i livelli di TSH rilasciati dall’ipofisi e permette di valutare altre patologie con segni e sintomi simili al tumore della tiroide. Livelli di TSH alti indicano che la tiroide non è in grado di produrre quantità sufficienti di ormoni, con conseguente manifestazione di sintomi di ipotiroidismo. Concentrazioni basse di TSH, invece, sono indicative di ipertiroidismo. Nei carcinomi tiroidei i livelli di TSH possono essere normali o elevati
• T3 libero (fT3) e T4 libero (fT4); misurare la quantità degli ormoni tiroidei, prodotti dalla ghiandola tiroidea, liberi nel sangue. Spesso vengono misurati insieme al TSH per valutare la funzionalità tiroidea. I loro livelli sono di solito normali in presenza di carcinoma tiroideo
• Calcitonina; è un ormone prodotto da cellule particolari della tiroide, note come cellule C, responsabili della regolazione del calcio nell’organismo. Il carcinoma midollare della tiroide (CMT) si origina da questo tipo di cellule; pertanto, il riscontro di livelli elevati di calcitonina può essere indicativo di carcinoma midollare
• Oncogene RET; nel caso in cui il clinico sospetti una familiarità, è possibile analizzare il DNA del paziente alla ricerca di mutazioni del gene RET. Attualmente, questo test è considerato un fattore essenziale nella diagnosi di carcinoma midollare della tiroide
• Antigene carcinoembrionario (CEA); una proteina che può risultare elevata in alcune forme tumorali. Talvolta, questo test viene utilizzato per la diagnosi di carcinoma midollare della tiroide, poiché in genere risulta elevato nei pazienti affetti
   

La conferma diagnostica richiede l’esecuzione di una biopsia, che consente l’analisi di piccole quantità di tessuti e/o liquidi provenienti dal nodulo tiroideo. Spesso viene eseguita tramite una procedura chiamata FNA (fine-needle aspiration), che consiste nell’inserimento di un ago sottilissimo all’interno del nodulo tiroideo e nell’aspirazione delle cellule. Il posizionamento corretto dell’ago viene guidato da strumenti ecografici. L’analisi del prelievo bioptico viene eseguita da un anatomopatologo.

Nel 30% dei casi viene registrata la presenza di risultati "indeterminati" alla valutazione microscopica del prelievo bioptico, che richiede l’esecuzione di ulteriori valutazioni. Spesso, la diagnosi di casi indeterminati richiede la rimozione chirurgica di una parte o di tutta la tiroide. Per evitare l’asportazione chirurgica, sono disponibili test molecolari utili a definire la natura benigna o maligna del nodulo, quali:

• Analisi delle mutazioni somatiche; un risultato indeterminato alla valutazione microscopica del prelievo bioptico può essere rivalutato tramite l’analisi genetica delle cellule alla ricerca di mutazioni presenti nelle cellule cancerose. Queste analisi valutano, tra gli altri, i geni NRAS, KRAS, BRAF ed i geni di fusione RET/PTC, PAX8/PPAR-y. Le mutazioni del gene BRAF possono essere utili anche per la valutazione del rischio di recidiva del carcinoma papillare della tiroide
• Analisi dei miRNA; i miRNA sono piccoli frammenti di RNA in grado di influenzare il comportamento di numerosi geni. Poiché la presenza di alcuni miRNA è correlata allo sviluppo del cancro, la loro rilevazione in un prelievo bioptico contribuisce a determinare la natura benigna o maligna del nodulo. Poiché i miRNA sono rilevabili anche nel circolo ematico, possono potenzialmente essere utilizzati come strumento diagnostico
   

Scelte terapeutiche e monitoraggio

• Tireoglobulina (Tg); si tratta di un test ematico in grado di misurare una proteina prodotta dalle cellule follicolari della tiroide. I livelli di tireoglobulina possono essere misurati prima, durante e dopo il trattamento del carcinoma papillare e follicolare. La completa rimozione chirurgica della tiroide comporta la diminuzione dei livelli ematici di tireoglobulina. La presenza di livelli elevati o in crescita in seguito ad asportazione chirurgica della tiroide possono essere indicativi della presenza di cellule cancerose nell’organismo o della ripresa della crescita tumorale
• Anticorpi anti-tireoglobulina (TgAb); si tratta di proteine del sistema immunitario in grado di riconoscere la tireoglobulina. In base al metodo utilizzato, la presenza di questi anticorpi può interferire con i risultati del test della tireoglobulina. Pertanto, la presenza di questi anticorpi indica l’impossibilità di utilizzare il test della tireoglobulina nel monitoraggio 
• Calcitonina; oltre che per la diagnosi, questo test può essere utilizzato per il monitoraggio dell'efficacia terapeutica e dell'insorgenza di eventuali recidive del carcinoma midollare della tiroide. Se la terapia è efficace, i livelli di calcitonina diminuiscono fino a livelli molto bassi. Se, dopo la fine di un trattamento, i livelli di calcitonina aumentano, allora è probabile che il paziente stia andando incontro ad una recidiva
• Marcatori molecolari; gli individui che possono beneficiare della terapia genetica mirata possono essere sottoposti a test volti a valutare i geni e/o le proteine candidati come bersagli della terapia. Alcuni esempi includono il gene BRAF ed i geni di fusione NTRK o RET/PTC

Test non di laboratorio

• Scintigrafia tiroidea; si tratta di un test che, tramite la somministrazione di iodio radioattivo, consente di valutare la funzionalità di un nodulo tiroideo. Consente anche di rilevare eventuali recidive nei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per un adenocarcinoma papillare o follicolare con livelli elevati di tireoglobulina. Durante il test viene somministrata una piccola quantità di iodio radioattivo; l’acquisizione di una serie di immagini consente di valutare la distribuzione dello iodio. Prima dell’intervento chirurgico, i noduli che inglobano lo iodio radioattivo sono, di solito, benigni (definiti “caldi”). I noduli non colorati (definiti “freddi”), richiedono ulteriori valutazioni per discriminare la loro origine benigna o maligna. In genere, queste prevedono l’esecuzione di una biopsia FNA. Dopo la rimozione chirurgica, le aree caratterizzate da una maggiore acquisizione del composto radioattivo indicano la presenza di un carcinoma tiroideo. Lo iodio radioattivo ad alte dosi può essere utilizzato anche per finalità terapeutiche
• Ecografia della ghiandola tiroidea; è uno dei test d'elezione per la valutazione della tiroide e dei noduli tiroidei. I risultati dell'ecografia possono rivelare la posizione, le dimensioni, la forma, la numerosità ed altre caratteristiche dei noduli. Le linee guida dell’American Thyroid Association (ATA) e del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) raccomandano la valutazione ecografica dei noduli tiroidei insieme al test TSH, per determinare l’appropriatezza dell’esecuzione della biopsia
• Altri test di diagnostica per immagini includono la tomografia computerizzata (TC), la risonanza magnetica e la tomografia ad emissione di positroni (PET). Questi test sono utili in alcuni casi dubbi o per definire la diffusione delle cellule tumorali. Possono essere utilizzati anche per la pianificazione di un intervento di rimozione chirurgica della tiroide o per valutare l’avvenuta completa rimozione

Esistono diversi stadi del tumore tiroideo, ciascuno definito dalle dimensioni del tumore e dall’entità della sua diffusione. In linea generale, maggiore è lo stadio, più diffuso è il cancro. Per la determinazione dello stadio, il clinico utilizza in primo luogo l’analisi del prelievo bioptico e le informazioni ricavate dagli esami di diagnostica per immagini. La stadiazione è fondamentale per orientare le scelte terapeutiche e per ottenere informazioni di tipo prognostico. Per maggiori dettagli, consultare l’articolo “Anatomia Patologica”.

Per il carcinoma tiroideo, esistono diversi criteri di stadiazione in base al tipo di cancro della tiroide e in base all’età del paziente.

Adenocarcinoma papillare e follicolare in persone di età inferiore ai 55 anni

Stadio I: tumore di qualsiasi dimensione; il cancro può essere confinato alla tiroide o essersi diffuso nei tessuti e nei linfonodi vicini. Non è diffuso in altre aree dell’organismo

Stadio II: tumore di qualsiasi dimensione; il cancro è diffuso in altre parti dell’organismo e ai linfonodi

Adenocarcinoma papillare e follicolare in persone di età superiore ai 55 anni

Stadio I: tumore di 2 cm o meno; il cancro è limitato alla tiroide

Stadio II: tumore di 2-4 cm; il cancro è limitato alla tiroide

Stadio III: tumore di dimensioni maggiori di 4 cm limitato alla tiroide o di dimensioni variabili; diffuso nei tessuti vicini alla tiroide o ai linfonodi vicini alla laringe o alla trachea

Stadio IV: tumore di qualsiasi dimensione; diffuso dalla tiroide verso i tessuti del collo ed i linfonodi, oppure diffuso in regioni distanti dell’organismo, quali polmoni e ossa

Carcinoma midollare, indipendentemente dall'età

Stadio 0: il cancro è rilevabile solo tramite screening; assenza di tumore nella tiroide

Stadio I: tumore di dimensioni minori o uguali a 2 cm, limitato alla tiroide

Stadio II: tumore più grande di 2 cm e limitato alla tiroide, oppure tumore di qualsiasi dimensione e diffuso al di fuori della tiroide ma non ai linfonodi

Stadio III: tumore di qualsiasi dimensione e diffuso ai linfonodi vicini alla trachea e della laringe o con estensione extratiroidea nei tessuti circostanti del collo

Stadio IV: tumore di qualsiasi dimensione con estensione extratiroidea nei tessuti circostanti del collo, quali trachea ed esofago; può interessare i linfonodi e tessuti lontani come polmoni e ossa

Carcinoma anaplastico

Tutti i carcinomi anaplastici sono considerati di stadio IV, poiché sono caratterizzati da crescita rapida e, solitamente, non vengono rilevati fino alla diffusione nei tessuti circostanti del collo. Il cancro può diffondersi ai linfonodi o in aree distanti dell’organismo, quali polmoni e ossa.

Poiché i maggiori fattori di rischio riguardanti lo sviluppo del tumore tiroideo sono l’età ed il sesso, difficilmente controllabili, esistono pochi margini d’azione per la prevenzione. Tuttavia, per gli individui positivi per la presenza di specifiche mutazioni del gene RET e che quindi risultano esposti ad un rischio aumentato di sviluppare il carcinoma midollare, l’American Thyroid Association raccomanda la rimozione preventiva dell’intera tiroide, anche nei bambini.

La maggior parte dei tumori tiroidei, in maniera particolare gli adenocarcinomi papillari e follicolari, sono altamente trattabili. La terapia dipende dal tipo di cancro, dalla sua progressione e dallo stato di salute del paziente.

Molti carcinomi vengono trattati tramite asportazione chirurgica di tutta o parte della tiroide, seguita da una o più terapie volte a distruggere le cellule cancerose o controllarne la crescita. Gli individui che subiscono l’asportazione chirurgica della tiroide necessitano anche di una terapia ormonale sostitutiva, per supportare la carenza degli ormoni normalmente prodotti dalla tiroide.

Oltre alla chirurgia, la terapia del cancro alla tiroide prevede:

• Radioterapia con iodio radioattivo (per il carcinoma papillare e follicolare)
• Radioterapia per irradiazione esterna
• Chemioterapia
• Terapia genica mirata
   

L’asportazione chirurgica e la radioterapia rappresentano la scelta d'elezione per il trattamento del carcinoma midollare, mentre la radioterapia con iodio radioattivo non sembra essere efficace. Sono in continua fase di ricerca nuovi farmaci in grado di agire in maniera mirata contro alcuni geni e proteine coinvolti nel carcinoma, preservando le cellule sane. Queste terapie mirate includono l’uso di farmaci quali cabozantinib, vandetanib e sorafenib, che possono essere utilizzati per il trattamento di pazienti con tumori estesi e metastatici.

I farmaci sorafenib e lenvatinib possono essere utilizzati anche per il trattamento dell’adenocarcinoma papillare e follicolare in stadi troppo avanzati per altri trattamenti, per essere rimossi chirurgicamente o che sono diventati resistenti alla terapia con iodio radioattivo.