Cancro alla Tiroide

Nella maggior parte dei casi, le cause dello sviluppo di un tumore tiroideo sono sconosciute. Tuttavia, esistono fattori di rischio associati all’età, il sesso, la genetica e l’esposizione a radiazioni:

• Sesso: le donne sono 2-3 volte a maggior rischio di sviluppare un tumore alla tiroide rispetto agli uomini
• Età – due terzi dei tumori alla tiroide vengono diagnosticati in età compresa tra i 20 ed i 55 anni
• Esposizione ad alte dosi di radiazioni – i raggi X ricevuti durante approfondimenti diagnostici di routine non sono rischiosi. Le esposizioni a rischio includono esami radiodiagnostici eseguiti prima degli anni 60, esposizione a incidenti nucleari o trattamenti radioterapici per carcinoma alla mammella o linfoma di Hodgkin.
• Storia familiare – la presenza di qualche familiare con carcinoma midollare, neoplasia endocrina multipla (MEN), gozzo o polipi precancerosi al colon, aumenta il rischio di sviluppare un tumore alla tiroide.
• Genetica – alcuni casi di carcinomi midollari della tiroide sono causati da una mutazione del gene RET. Gli individui con questa mutazione sono a maggior rischio di sviluppare un tumore tiroideo. Esistono test genetici da eseguire nei familiari di pazienti affetti da MEN o da carcinoma midollare, per rilevare la presenza di queste mutazioni.

Esistono molte patologie benigne in grado di determinare la presenza di segni e sintomi analoghi a quelli de carcinomi tiroidei, come i noduli tiroidei.

Tuttavia, poiché non esistono test di screening per la diagnosi precoce di un carcinoma tiroideo, è importante che il clinico ponga l’attenzione su segni e sintomi ad esso riconducibili e intervenga prescrivendo gli opportuni approfondimenti diagnostici. I segni e sintomi includono:

• Presenza di un nodulo nel collo, anche non dolorante
• Gonfiore al collo
• Alterazioni della voce, raucedine
• Difficoltà respiratorie
• Difficoltà nella deglutizione
• Gonfiore ai linfonodi del collo in assenza di apparenti infezioni del tratto respiratorio superiore

Lo scopo di questi test è di diagnosticare, definire la stadiazione, ottenere informazioni utili alla valutazione delle strategie terapeutiche e monitorare la terapia del carcinoma tiroideo.

Test di Laboratorio

Screening

I test di screening non sono raccomandati in assenza di segni e sintomi riconducibili al carcinoma tiroideo e pertanto in persone che abbiano una probabilità di sviluppare tale tumore analoga al resto della popolazione.

Tuttavia, le persone ad alto rischio per anamnesi familiare positiva per carcinoma midollare della tiroide o neoplasia endocrina multipla (MEN), possono sottoporsi a test genetici per la rilevazione delle mutazioni del gene RET.

Diagnosi e stadiazione

In presenza di segni e sintomi che facciano sospettare a presenza di un tumore alla tiroide, il clinico può valutare l’alterazione della forma e delle dimensioni della tiroide oltre a raccogliere informazioni riguardanti la storia clinica e familiare del paziente.

La conferma diagnostica del carcinoma alla tiroide richiede una biopsia. Tuttavia, prima che il clinico decida di eseguire una biopsia o una rimozione chirurgica, il paziente deve essere sottoposto ad una serie di esami ematici e di diagnostica per immagini. Questi esami consentono al clinico di valutare la funzionalità tiroidea e determinare il tipo di cancro presente.

Gli esami ematici possono includere:

• Ormone tireostimolante (TSH) – si tratta di un test ematico in grado di valutare la funzionalità tiroidea. Misura i livelli di TSH rilasciati dall’ipofisi e serve anche per valutare altre patologie con segni e sintomi simili a quella neoplastica. Se i livelli di TSH sono alti, significa che la tiroide non è in grado di produrre una quantità sufficiente di ormoni, ossia c’è ipotiroidismo. Concentrazioni basse di TSH invece sono indicative di ipertiroidismo. Nei carcinomi tiroidei i livelli di TSH possono essere normali o elevati.
• T3 e T4 (ormoni tiroidei) – questi ormoni sono prodotti dalla ghiandola tiroidea. Spesso vengono misurati insieme al TSH per valutare la funzionalità tiroidea. I loro livelli sono di solito normali in presenza di carcinomi tiroidei.
• Calcitonina – è un ormone prodotto da cellule particolari della tiroide, chiamate cellule C, responsabile della regolazione del calcio nell’organismo. Queste cellule possono essere presenti anche all’interno di un carcinoma midollare della tiroide; come conseguenza, la presenza di quantità elevate di calcitonina può essere indicativa di un carcinoma midollare.
• Oncogene RET – nel caso in cui il clinico sospetti una familiarità, è possibile analizzare il DNA del paziente alla ricerca delle mutazioni del gene RET. Attualmente questo test è considerato un fattore essenziale nella diagnosi di carcinoma midollare della tiroide.
• Antigene carcinoembrionario (CEA) – talvolta questo test viene utilizzato per la diagnosi di carcinoma midollare della tiroide, poiché in genere risulta elevato nei pazienti affetti.
   

La conferma diagnostica richiede l’esecuzione di una biopsia, che consente l’analisi di piccole quantità di tessuti e/o liquidi provenienti dal nodulo tiroideo. Spesso viene eseguita tramite una procedura chiamata FNA (fine-needle aspiration) che consiste nell’inserimento di un ago sottilissimo all’interno del nodulo tiroideo e nell’aspirazione delle cellule. Il posizionamento corretto dell’ago viene guidato da strumenti ecografici. Questa procedura consente il rientro a casa dei pazienti dopo la biopsia con solo una piccola benda in corrispondenza del foro di ingresso dell’ago. L’analisi del prelievo bioptico viene eseguita da un anatomopatologo esperto.

La presenza di risultati indeterminati alla valutazione microscopica del prelievo bioptico, richiede l’esecuzione di ulteriori valutazioni nel 30% dei casi. Spesso la diagnosi di casi indeterminati richiede la rimozione chirurgica di una parte o di tutta la tiroide. Per evitare l’asportazione chirurgica, sono disponibili test molecolari utili a definire la natura benigna o maligna del nodulo. Sebbene tuttavia questi siano promettenti, molti richiedono ulteriori validazioni prima del loro utilizzo routinario:

• Analisi delle mutazioni somatiche – un risultato indeterminato alla valutazione microscopica del prelievo bioptico può essere rivalutato tramite l’analisi genetica delle cellule alla ricerca di mutazioni presenti nelle cellule cancerose. Queste mutazioni includono quelle dei geni: RAS, RET/PTC, PAX8-PPAR-y e BRAF V600E. Le mutazioni del gene BRAF possono essere utili anche per la valutazione del rischio di ricaduta del carcinoma papillare della tiroide.
• Analisi miRNA – i miRNA sono piccoli frammenti di RNA in grado di influenzare il comportamento di numerosi geni. Poiché la presenza di alcuni miRNA è correlata allo sviluppo del cancro, la loro rilevazione in un prelievo bioptico può aiutare a determinare la natura benigna o maligna del nodulo. I miRNA sono rilevabili anche nel circolo ematico quindi hanno tutte le potenzialità per poter essere un potente strumento diagnostico.
   

Scelte terapeutiche e monitoraggio

• Tireoglobulina – si tratta di un test ematico in grado di misurare una proteina prodotta dalla tiroide. I livelli di tireoglobulina possono essere misurati prima, durante e dopo il trattamento del carcinoma papillare e follicolare. La completa rimozione chirurgica della tiroide comporta la diminuzione dei livelli ematici di tireoglobulina. La presenza di livelli elevati o l’innalzamento, possono essere indicativi della presenza di cellule cancerose nell’organismo o della ripresa della crescita tumorale.
• Anticorpi anti-tireoglobulina – si tratta di proteine del sistema immunitario in grado di riconoscere la tireoglobulina. In base al metodo utilizzato, la presenza di questi anticorpi può interferire con i risultati del test della tireoglobulina. La presenza di questi anticorpi quindi indica l’impossibilità di usare il test della tireoglobulina nel monitoraggio.
• Calcitonina –oltre che per la diagnosi, questo test può essere anche utilizzato per il monitoraggio e la ricaduta del carcinoma midollare della tiroide. Se la terapia è efficace, i livelli di calcitonina diminuiscono fino a livelli molto bassi. Se, dopo la fine di un trattamento, i livelli di calcitonina aumentano, allora è probabile che il paziente stia andando incontro ad una ricaduta.
• Marcatori molecolari – gli individui che possono beneficiare della terapia genetica mirata, possono essere sottoposti a test volti a valutare quali geni e/o proteine possano essere i bersagli della terapia. Per le persone affette da carcinoma midollare della tiroide, un esempio di bersaglio terapeutico è l’oncogene RET. Anche gli individui affetti da adenocarcinoma papillare o follicolare possono beneficiare di questo tipo di terapia.
   

Test non di laboratorio

• Scintigrafia tiroidea – si tratta di un test che, tramite la somministrazione di iodio radioattivo, consente di valutare la funzionalità di un nodulo tiroideo. Consente anche di rilevare le ricadute in pazienti sottoposti a intervento chirurgico per un adenocarcinoma papillare o follicolare con livelli elevati di tireoglobulina. Durante il test viene somministrata una piccola quantità di iodio radioattivo; l’acquisizione di una serie di immagini consente di valutare la distribuzione dello iodio. Prima dell’intervento chirurgico, i noduli che inglobano lo iodio radioattivo sono, di solito, benigni (definiti “caldi”). I noduli non colorati (definiti “freddi”), richiedono ulteriori valutazioni per discriminare la loro origine benigna o maligna. In genere queste prevedono l’esecuzione di una biopsia FNA. Dopo la rimozione chirurgica, le aree caratterizzate da una maggiore acquisizione del composto radioattivo indicano la presenza di un carcinoma tiroideo. Lo iodio radioattivo ad alte dosi può essere utilizzato anche per finalità terapeutiche.
• Ecografia – le linee guida dell’American Thyroid Association (ATA) e del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) raccomandano la valutazione ecografica dei noduli tiroidei insieme al test TSH, per la scelta riguardante l’appropriatezza dell’esecuzione di una biopsia.
• Altri test di diagnostica per immagini – la tomografia computerizzata (TC), la risonanza o la PET sono utili in alcuni casi dubbi o per definire la diffusione delle cellule tumorali. Possono essere utilizzate anche per la pianificazione di un intervento di rimozione chirurgica della tiroide o per valutare l’avvenuta completa rimozione.

Esistono diversi stadi di tumore tiroideo, ciascuno definito dalle dimensioni del tumore e l’entità della sua diffusione. In linea generale, maggiore è lo stadio, più diffuso è il cancro. Per la determinazione dello stadio, il clinico utilizza in primo luogo l’analisi del prelievo bioptico e le informazioni ricavate dagli esami di diagnostica per immagini. La stadiazione è fondamentale per le scelte terapeutiche e per avere informazioni di tipo prognostico. Per maggiori dettagli si rimanda all’articolo “Anatomia Patologica”.

Per il carcinoma tiroideo, esistono diversi criteri di stadiazione in base al tipo di carcinoma tiroideo e in base all’età del paziente.

Adenocarcinoma papillare e follicolare in persone di età inferiore ai 45 anni

Stadio I: tumore di qualsiasi dimensione; il cancro può essere confinato alla tiroide o può essersi diffuso nei tessuti e nei linfonodi vicini. Non è diffuso in altre parti dell’organismo.

Stadio II: tumore di qualsiasi dimensione; il cancro è diffuso in altre parti dell’organismo e ai linfonodi.

Adenocarcinoma papillare e follicolare in persone di età superiore ai 45 anni

Stadio I: tumore di 2 cm o meno; il cancro è limitato alla tiroide

Stadio II: tumore di 2-4 cm; il cancro è limitato alla tiroide

Stadio III: tumore di dimensioni maggiori di 4 cm limitato alla tiroide o di dimensioni variabili e diffuso nei tessuti vicini alla tiroide o ai linfonodi vicini alla laringe o alla trachea

Stadio IV: tumore di qualsiasi dimensione; diffuso dalla tiroide verso i tessuti del collo ed i linfonodi, oppure diffuso in parti distanti dell’organismo come polmoni e ossa.

Carcinoma midollare, qualsiasi età

Stadio 0: il cancro è rilevabile solo con lo screening; assenza di tumore nella tiroide

Stadio I: tumore di dimensioni minori o uguali a 2 cm limitato alla tiroide

Stadio II: tumore più grande di 2 cm e limitato alla tiroide o tumore di qualsiasi dimensione e diffuso al di fuori della tiroide ma non ai linfonodi

Stadio III: tumore di qualsiasi dimensione e diffuso ai linfonodi vicini alla trachea e della laringe o anche nei tessuti oltre il collo

Stadio IV: tumore di qualsiasi dimensione diffuso dalla tiroide verso altre aree come la trachea e l’esofago; può interessare i linfonodi e tessuti lontani come polmoni e ossa

Carcinoma anaplastico

Tutti i carcinomi anaplastici sono considerati di stadio IV; crescono velocemente e di solito non vengono rilevati fino a che non si diffondono al collo. Il cancro può diffondersi ai linfonodi o in aree distanti dell’organismo, come i polmoni e le ossa.

La maggior parte dei tumori tiroidei, in maniera particolare gli adenocarcinomi papillari e follicolari, sono altamente trattabili. La terapia dipende dal tipo di cancro, dalla sua progressione e dallo stato di salute del paziente.

Molti carcinomi vengono trattati tramite asportazione chirurgica di tutta o parte della tiroide, seguita da una o più terapie volte a uccidere le cellule cancerose o controllarne la crescita. Gli individui che subiscono l’asportazione chirurgica della tiroide, necessitano anche di una terapia ormonale sostitutiva per supportare la carenza degli ormoni normalmente prodotti dalla tiroide.

Oltre la chirurgia, la terapia del cancro alla tiroide prevede:

• Radioterapia con iodio radioattivo
• Radioterapia per irradiazione esterna
• Chemioterapia
• Terapia genica mirata
   

L’asportazione chirurgica e la radioterapia rappresentano la scelta di elezione per il trattamento del carcinoma midollare, mentre la radioterapia con iodio radioattivo non sembra essere efficace. Sono in continua fase di ricerca nuovi farmaci in grado di agire in maniera mirata contro alcuni geni e proteine coinvolti nel carcinoma, preservando le cellule sane. Queste terapie mirate includono l’uso di farmaci come cabozantinib, vandetanib e sorafenib. Questi farmaci possono essere usati per il trattamento di pazienti con tumori estesi e metastatici.

I farmaci sorafenib e lenvatinib possono essere utilizzati anche per il trattamento dell’adenocarcinoma papillare e follicolare in stadi troppo avanzati per altri trattamenti, per essere rimossi chirurgicamente o che sono diventati resistenti alla terapia con iodio radioattivo.

Poiché i maggiori fattori di rischio riguardanti lo sviluppo del tumore tiroideo sono l’età ed il sesso, e sono quindi difficilmente controllabili, esistono pochi margini d’azione per la prevenzione. Tuttavia, per gli individui positivi per la presenza di specifiche mutazioni del gene RET che quindi hanno un rischio aumentato di sviluppare carcinoma midollare, l’American Thyroid Association raccomanda la rimozione preventiva dell’intera tiroide, anche nei bambini.